Injeção de TQB2450 combinada com quimioterapia seguida de combinação sequencial com cápsula de cloridrato de anlotinibe para tratamento de primeira linha de câncer avançado de pulmão de células não pequenas escamosas.

Critério de inclusão:

• De acordo com a 8ª edição da International Association for the Study of Lung Cancer e do American Joint Committee on Cancer Classification, o estadiamento TNM do câncer de pulmão é localmente avançado (estágio ⅢB/ⅢC), metastático ou recorrente (estágio IV) em pacientes com CPNPC.
• Entre os 18 e os 75 anos (calculados com base na data de assinatura do TCLE); macho ou fêmea; Pontuação do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) 0-1; tempo estimado de sobrevida ≥ 3 meses.
• De acordo com o padrão RECIST 1.1, existe pelo menos uma lesão mensurável. Se a lesão mensurável estiver localizada na área de radioterapia, deve ser claramente definida como um estado progressivo.
• Pacientes que não receberam terapia antitumoral sistêmica para doenças avançadas, recorrentes ou metastáticas no passado. Para quem já recebeu quimioterapia adjuvante no passado, o intervalo entre o tempo de recidiva e a última quimioterapia adjuvante deve ser de no mínimo 6 meses; O intervalo entre o término da radioterapia anterior para tórax e este tratamento deve ser superior a 6 meses, e o intervalo entre a radioterapia paliativa para tórax e este tratamento deve ser superior a 7 dias.
• Seções de tecido tumoral que não foram submetidas a radioterapia no momento ou após o diagnóstico de NSCLC avançado ou metastático devem ser fornecidas. Elas são usadas para detecção de expressão de PD-L1. As amostras de tecido tumoral devem ser amostras arquivadas ou amostras recém-obtidas dentro de 12 meses antes da randomização.

• a função do órgão principal é boa, atende aos seguintes padrões.

  1. Padrões de exame de sangue de rotina (sem transfusão de sangue ou correção com drogas de fator estimulante hematopoiético dentro de 14 dias antes da triagem):

     1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109 /L;
     2. Plaquetas ≥100×109 /L;
     3. Hemoglobina ≥90 g/L.

  2. O exame bioquímico do sangue deve atender aos seguintes padrões:

     1. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 × limite superior do normal (LSN) (Pacientes com síndrome de Gilbert ≤ 3 × LSN);
     2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST)≤2,5 × LSN. Se for acompanhada de metástase hepática, ALT e AST≤5×LSN;
     3. Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN ou depuração de creatinina estimada pela fórmula de filtração glomerular de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min;
     4. Albumina sérica (ALB) ≥30g/L.
  3. Padrão de exame de urina de rotina: rotina de urina indica proteína na urina <++; se proteína de urina ≥++, é necessário confirmar que o quantitativo de proteína de urina de 24 horas ≤1,0 g.
  4. Padrões de teste de coagulação sanguínea: tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), razão normalizada internacional (INR)≤1,5 × LSN (sem terapia anticoagulante).
  5. Hormônio Estimulante da Tireoide (TSH) ≤ LSN; se anormal, os níveis de T3 e T4 devem ser examinados. Se os níveis de T3 e T4 estiverem normais, pode ser selecionado.
  6. Avaliação com Doppler colorido do coração: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%.
  7. Avaliação de ECG de 12 derivações: QTc<450ms (masculino), QTc<470ms (feminino).
• As mulheres em idade reprodutiva devem concordar em usar medidas contraceptivas eficazes durante o período do estudo e 6 meses após o término do estudo, e ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da inclusão no estudo; os homens devem concordar com o período de estudo e 6 meses após o término do período de estudo. Medidas contraceptivas eficazes devem ser usadas internamente.
• Os sujeitos aderiram voluntariamente ao estudo, assinaram o termo de consentimento informado e tiveram boa adesão.

Critério de exclusão:

• Doença tumoral e histórico médico:

  1. A metástase cerebral existe antes da inscrição. Assuntos que atendem a um dos seguintes requisitos podem ser incluídos;

     1. Ter recebido tratamento de metástase cerebral (cirurgia/radioterapia) no passado e atender a todos os seguintes critérios:

        • apenas metástase supratentorial e metástase cerebelar,
        • a condição precisa estar estável por ≥ 2 semanas e nenhuma evidência de imagem de nova metástase cerebral ou expansão de metástase cerebral é encontrada;
        • não há sintoma de metástase cerebral e o sujeito deve ter parado de usar corticosteroides/desidratantes por pelo menos 2 semanas antes de começar a usar o medicamento em estudo;

     2. O paciente não recebeu tratamento para metástase cerebral no passado e atende a todos os seguintes critérios:

        • o diâmetro máximo da lesão é menor que 2cm;
        • a condição precisa estar estável por ≥ 2 semanas (nenhuma evidência de imagem de nova metástase cerebral ou metástase cerebral expandida foi encontrada) e não há sintomas neurológicos causados ​​pela compressão do tecido cerebral;
        • o sujeito deve ter parado de usar corticosteroides/agentes desidratantes por pelo menos 2 semanas antes de começar a usar o medicamento em teste;
  2. Há mesencéfalo, ponte, medula oblonga, medula espinhal e metástases meníngeas;
  3. Outros tumores malignos apareceram ou estavam presentes dentro de 3 anos. Os dois casos a seguir podem ser incluídos: outros tumores malignos tratados por operação única atingiram 5 anos de sobrevida livre de doença (DFS) consecutivos; O carcinoma cervical in situ curado, câncer de pele não melanoma e tumor superficial da bexiga [ta (tumor não invasivo), tis (carcinoma in situ) e T1 (membrana basal infiltrante do tumor)];
  4. Tipo central, carcinoma de células escamosas de cavidade (principalmente no brônquio principal e ao redor do hilar); A imagem mostra que o tumor invade grandes vasos sanguíneos ou não está claramente separado dos vasos sanguíneos, ou o investigador julga que o tumor provavelmente invade sangue importante vasos e causar sangramento fatal durante o estudo subseqüente (os principais vasos no tórax incluem aorta pulmonar, artéria pulmonar esquerda, artéria pulmonar direita, quatro veias pulmonares, veia cava superior, veia cava inferior e aorta);
  5. Há compressão da medula espinhal e/ou lesão óssea grave causada por metástase óssea tumoral, incluindo fratura patológica e dor óssea intensa com controle deficiente;
  6. Pacientes com cavidade serosa (cavidade torácica, cavidade abdominal ou cavidade pericárdica) que requerem drenagem repetida para aliviar os sintomas clínicos (conforme determinado pelo investigador) ou que receberam drenagem de derrame da cavidade serosa para fins de tratamento dentro de 2 semanas antes do tratamento .

• Tratamentos antitumorais anteriores:

  1. Recebeu o tratamento de medicamentos chineses proprietários com indicações antitumorais especificadas nas instruções de medicamentos aprovadas pela NMPA dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (incluindo cápsulas compostas de cantaridina, injeção de Kangai, cápsula/injeção de Kanglaite, injeção de Aidi, injeção de óleo de brucea javanica /cápsula, comprimido/injeção Xiaoaiping, cápsula Huachansu, etc.);
  2. Medicamentos de imunoterapia relacionados previamente recebidos para morte programada 1 (PD-1), PD-L1, antígeno-4 associado a linfócitos T citolíticos (CTLA-4), etc.;
  3. Uso prévio de drogas antiangiogênicas como bevacizumab, anlotinib, apatinib, lenvatinib, sorafenib, sunitinib, regorafenib, fruquintinib, etc.;
  4. Falha na recuperação da toxicidade e/ou complicações de intervenções anteriores a CTCAE ≤1, exceto queda de cabelo e neuropatia periférica ≤2;

• Doenças combinadas e histórico médico:

  1. Cirrose hepática, hepatite ativa*;(Nota: hepatite ativa (hepatite B referência: HBV-DNA > 1*103 cópias/mL ou > 2000UI/mL) quando HBsAg é positivo. Referência de hepatite C: o anticorpo HCV é positivo e o valor de detecção do título HCV excede o limite superior do valor normal);
  2. Anormalidades renais: i.A insuficiência renal requer hemodiálise ou diálise peritoneal; ii.Síndrome nefrótica anterior ou existente, nefrite crônica.

  3. Anormalidades cardiovasculares e cerebrovasculares:

     1. Pacientes com insuficiência cardíaca prévia ou presente, grau II ou acima do bloqueio cardíaco:
     2. Infarto do miocárdio ou angina instável, supraventricular ou arritmia ventricular com significado clínico necessitam de tratamento ou intervenção;
     3. Embolia vascular e acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral e infarto cerebral) ocorridos em 9 meses (o uso profilático de terapia anticoagulante é permitido para pacientes com tendência trombótica ou sob terapia anticoagulante).
     4. Após mais de dois tipos de tratamento medicamentoso, o controle da pressão arterial ainda não é o ideal (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg).

  4. Anomalias gastrointestinais:

     1. Incapacidade de tomar medicamentos (como incapacidade de engolir, obstrução intestinal, etc.);
     2. História de síndrome de má absorção ou outras doenças que interferem na absorção gastrointestinal;
     3. Recebeu tratamento para úlcera péptica ativa nos últimos 6 meses;
     4. Apesar do tratamento médico máximo, a diarreia crônica de grau 2 e superior continua a ocorrer;
     5. Outras condições determinadas pelo pesquisador que podem causar sangramento e perfuração gastrointestinal.

  5. Histórico de imunodeficiência:

     1. Ter histórico de imunodeficiência, incluindo HIV positivo ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congênitas;
     2. Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune, incluindo, entre outros, doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite/enterite/vasculite/nefrite autoimune, etc.
     3. Preparar-se para se submeter ou ter recebido anteriormente um transplante de órgão;
     4. Pacientes que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica ou tópica para atingir objetivos imunossupressores e precisam continuar a usá-los dentro de duas semanas antes da randomização (exceto para dose diária de glicocorticoide <10 mg de prednisona ou outros hormônios equivalentes). (Observação: a terapia de reposição hormonal (como tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada terapia sistêmica e pode ser usada.)

  6. Risco de sangramento:

     1. Sofreu de sangramento ou coagulopatia nos 28 dias anteriores ao início do tratamento ou estava em uso de varfarina, aspirina e outros antiaglutinantes plaquetários (exceto aspirina ≤100 mg/dia de medicamentos preventivos);
     2. Teve hemoptise >2,5 mL/dia em 28 dias antes do início do tratamento;
     3. Independentemente da gravidade, pacientes com qualquer histórico de sangramento ou coagulopatia;
     4. Recebeu tratamento cirúrgico importante, biópsia aberta, etc. dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo;
     5. Feridas ou fraturas não cicatrizadas de longa duração, exceto fraturas patológicas;
  7. Mau controle do diabetes tipo I ou diabetes tipo II (glicemia de jejum (FBG) > 10mmol/L);
  8. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização devido a bacteremia, pneumonia grave ou outras infecções graves; indivíduos com infecções ativas ≥ grau 2 dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo Ou febre de causa desconhecida ocorreu durante o período de triagem e antes da primeira administração>38,0℃;
  9. Pneumoconiose anterior ou existente, pneumonia intersticial, pneumonia (não infecciosa) que requer terapia com corticosteroides adrenais, sofrendo atualmente de outros tipos de pneumonia ≥2 ou testes de função pulmonar confirmados com função pulmonar gravemente prejudicada (Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV1) ou capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ou DLCO por volume alveolar (DLCO /VA) representa o valor esperado %<40%) e outras evidências objetivas;
  10. Pacientes com tuberculose ativa dentro de 1 ano antes da inscrição; indivíduos com história de infecção por tuberculose pulmonar ativa há 1 ano devem fornecer evidências claras de cura antes da inscrição; se houver suspeita de tuberculose durante o período de triagem, radiografias de tórax e escarro devem ser passadas Entrar no grupo somente após o líquido e os sintomas clínicos terem sido eliminados;
  11. Alergias ou histórico de alergias graves no passado, ou reações graves de hipersensibilidade após receber outros tratamentos com anticorpos monoclonais, ou alergias conhecidas aos ingredientes dos excipientes do medicamento do estudo;
  12. História prévia de transtornos mentais graves;
  13. Pessoas com histórico de abuso de drogas, álcool ou drogas;
• O final do estudo clínico anterior (última dose) é inferior a 4 semanas ou as 5 meias-vidas do medicamento do estudo, o que for menor.
• Histórico de vacinação com vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da randomização ou vacinação viva atenuada planejada durante o período do estudo. A vacina contra influenza sazonal para injeção geralmente é uma vacina de vírus inativado e pode ser vacinada durante o período do estudo.
• Pacientes do sexo feminino durante a gravidez ou lactação.
• Para pacientes com mutação sensível a EGFR conhecida, fusão ALK e fusão ROS1, a detecção não é obrigatória para aqueles com status genético desconhecido
• De acordo com o ponto de vista do investigador, pode aumentar os riscos associados à participação no estudo, ou outras doenças médicas graves, agudas ou crônicas ou anormalidades laboratoriais que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo, ou outros motivos que não são adequados por participar deste estudo clínico.