Инъекция TQB2450 в сочетании с химиотерапией с последующей последовательной комбинацией с капсулой гидрохлорида анлотиниба для лечения первой линии распространенного плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого.

Критерии включения:

• Согласно 8-му изданию Международной ассоциации по изучению рака легких и Американского объединенного комитета по классификации рака, стадия рака легкого по TNM включает местно-распространенный (стадия ⅢB/ⅢC), метастатический или рецидивирующий (стадия IV) НМРЛ.
• В возрасте от 18 до 75 лет (рассчитывается на дату подписания МКФ); мужчина или женщина; Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценка 0-1; расчетное время выживания ≥ 3 месяцев.
• Согласно стандарту RECIST 1.1 имеется как минимум одно измеримое поражение. Если поддающееся измерению поражение расположено в зоне лучевой терапии, оно должно быть четко определено как прогрессирующее состояние.
• Пациенты, не получавшие системную противоопухолевую терапию по поводу запущенных, рецидивирующих или метастатических заболеваний в прошлом. Для тех, кто получил адъювантную химиотерапию в прошлом, интервал между временем рецидива и последней адъювантной химиотерапией должен составлять не менее 6 месяцев; Интервал между окончанием предыдущей лучевой терапии грудной клетки и этим лечением должен быть более 6 месяцев, а интервал между паллиативной лучевой терапией грудной клетки и этим лечением должен быть более 7 дней.
• Должны быть предоставлены срезы опухолевой ткани, которые не подвергались лучевой терапии во время или после постановки диагноза распространенного или метастатического НМРЛ.

• функция основного органа хорошая, соответствует следующим стандартам.

  1. Стандарты планового исследования крови (без переливания крови или коррекции препаратами гемопоэтического стимулирующего фактора в течение 14 дней до скрининга):

     1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5×109/л;
     2. Тромбоциты ≥100×109/л;
     3. Гемоглобин ≥90 г/л.

  2. Биохимическое исследование крови должно соответствовать следующим стандартам:

     1. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН) (пациенты с синдромом Жильбера ≤ 3 × ВГН);
     2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН. Если оно сопровождается метастазами в печень, АЛТ и АСТ≤5×ВГН;
     3. Креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина, оцененный по формуле клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин;
     4. Сывороточный альбумин (ALB) ≥30 г/л.
  3. Стандарт рутинного исследования мочи: рутинный анализ мочи указывает на содержание белка в моче <++; если белок мочи ≥++, необходимо подтвердить, что количество белка суточной мочи ≤1,0 г.
  4. Стандарты исследования свертываемости крови: протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5×ВГН (без антикоагулянтной терапии).
  5. Тиреотропный гормон (ТТГ) ≤ ВГН; при отклонении от нормы следует проверить уровни Т3 и Т4. Если уровни Т3 и Т4 в норме, его можно выбрать.
  6. Ультразвуковая допплеровская оценка цвета сердца: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%.
  7. Оценка ЭКГ в 12 отведениях: QTc<450 мс (мужчины), QTc<470 мс (женщины).
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования, а также иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до включения в исследование; мужчины должны согласиться на период исследования и через 6 месяцев после окончания периода исследования. Эффективные меры контрацепции должны использоваться внутрь.
• Субъекты добровольно присоединились к исследованию, подписали форму информированного согласия и имели хорошее согласие.

Критерий исключения:

• Опухолевые заболевания и история болезни:

  1. Метастазы в головной мозг существуют до регистрации. Могут быть включены предметы, отвечающие одному из следующих требований;

     1. Получили лечение метастазов в головной мозг (хирургия/лучевая терапия) в прошлом и соответствуют всем следующим критериям:

        • только супратенториальные метастазы и метастазы в мозжечок,
        • состояние должно быть стабильным в течение ≥ 2 недель, и при визуализации не обнаружено новых метастазов в головной мозг или распространения метастазов в головной мозг;
        • нет симптома метастазирования в головной мозг, и субъект должен прекратить использование кортикостероидов/дегидрататоров как минимум за 2 недели до начала использования исследуемого препарата;

     2. Пациент не получал лечение метастазов в головной мозг в прошлом и соответствует всем следующим критериям:

        • максимальный диаметр поражения менее 2 см;
        • состояние должно быть стабильным в течение ≥ 2 недель (нет визуализирующих признаков новых метастазов в головной мозг или расширенных метастазов в головной мозг) и отсутствуют неврологические симптомы, вызванные компрессией мозговой ткани;
        • субъект должен прекратить использование кортикостероидов/дегидратирующих средств не менее чем за 2 недели до начала использования тестируемого препарата;
  2. Имеются метастазы в средний мозг, мост, продолговатый мозг, спинной мозг и менингеальные метастазы;
  3. Другие злокачественные опухоли появились или присутствовали в течение 3 лет. Могут быть включены следующие два случая: другие злокачественные опухоли, пролеченные одной операцией, достигли 5-летней безрецидивной выживаемости (БСВ) подряд; Вылеченная карцинома шейки матки in situ, немеланомный рак кожи и поверхностная опухоль мочевого пузыря [ta (неинвазивная опухоль), tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)];
  4. Центральный тип, полостная плоскоклеточная карцинома (преимущественно в главном бронхе и вокруг ворот); визуализация показывает, что опухоль прорастает крупные кровеносные сосуды или нечетко отделена от кровеносных сосудов, или исследователь считает, что опухоль, вероятно, прорастает важные кровеносные сосуды сосуды и вызвать фатальное кровотечение при последующем исследовании (к крупным сосудам грудной клетки относятся легочная аорта, левая легочная артерия, правая легочная артерия, четыре легочные вены, верхняя полая вена, нижняя полая вена и аорта);
  5. Компрессия спинного мозга и/или тяжелое повреждение костей, вызванное метастазами опухоли в кости, включая патологический перелом и сильную боль в костях с плохим контролем;
  6. Пациенты с серозной полостью (грудной полостью, брюшной полостью или перикардиальной полостью), которым требуется повторное дренирование для купирования клинических симптомов (по определению исследователя), или которым выполнено дренирование серозного выпота с целью лечения в течение 2 недель до лечения .

• Предыдущее противоопухолевое лечение:

  1. Получал лечение запатентованными китайскими лекарствами с противоопухолевыми показаниями, указанными в инструкциях к препаратам, утвержденным NMPA, в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (включая составные капсулы кантаридина, инъекцию Kangai, капсулу / инъекцию Kanglaite, инъекцию Aidi, инъекцию масла бруцеи яваники). /капсула, таблетка/инъекция Xiaoaiping, капсула Huachansu и т. д.);
  2. Ранее получали родственные иммунотерапевтические препараты против запрограммированной смерти 1 (PD-1), PD-L1, цитолитического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) и др.;
  3. Предыдущий прием антиангиогенных препаратов, таких как бевацизумаб, анлотиниб, апатиниб, ленватиниб, сорафениб, сунитиниб, регорафениб, фруктиниб и др.;
  4. Неспособность оправиться от токсичности и/или осложнений предыдущих вмешательств до CTCAE ≤1, за исключением выпадения волос и периферической нейропатии ≤2;

• Сочетанные заболевания и анамнез:

  1. Цирроз печени, активный гепатит*; (Примечание: активный гепатит (эталонный гепатит В: HBV-ДНК > 1*103 копий/мл или >2000 МЕ/мл), когда HBsAg положительный. Эталон гепатита С: антитела к ВГС положительны, и значение определения титра ВГС превышает верхний предел нормального значения);
  2. Почечные аномалии: I. Почечная недостаточность требует гемодиализа или перитонеального диализа; ii. Предыдущий или существующий нефротический синдром, хронический нефрит.

  3. Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные нарушения:

     1. Пациенты с предыдущей или настоящей сердечной недостаточностью, блокадой II степени или выше:
     2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, суправентрикулярная или желудочковая аритмия с клинической значимостью требуют лечения или вмешательства;
     3. Сосудистая эмболия и нарушение мозгового кровообращения (в том числе транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг и инфаркт головного мозга) развились в течение 9 мес.
     4. После более чем двух видов медикаментозного лечения контроль артериального давления все еще не идеален (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.).

  4. Желудочно-кишечные аномалии:

     1. Невозможность принимать лекарства (например, неспособность глотать, кишечная непроходимость и т. д.);
     2. Наличие в анамнезе синдрома мальабсорбции или других заболеваний, препятствующих всасыванию в желудочно-кишечном тракте;
     3. Получал лечение по поводу активной язвенной болезни в течение последних 6 месяцев;
     4. Несмотря на максимальное медикаментозное лечение, продолжают возникать хронические диареи 2 степени и выше;
     5. Другие состояния, определенные исследователем, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение и перфорацию.

  5. Иммунодефицит в анамнезе:

     1. Имеют в анамнезе иммунодефицитные состояния, в том числе ВИЧ-положительные или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания;
     2. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, болезнь Крона, язвенный колит, аутоиммунный гепатит/энтерит/васкулит/нефрит и т. д.
     3. Подготовьтесь к пересадке органов или ранее перенесшей ее;
     4. Пациенты, которым требуется системная или местная иммуносупрессивная терапия для достижения иммуносупрессивных целей и необходимость продолжать ее применение в течение двух недель до рандомизации (за исключением глюкокортикоидов в суточной дозе <10 мг, преднизолона или других эквивалентных гормонов). (Примечание: заместительная гормональная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается системной терапией и разрешена к использованию.)

  6. Риск кровотечения:

     1. Страдал кровотечением или коагулопатией в течение 28 дней до начала лечения или принимал варфарин, аспирин и другие антиагреганты (за исключением профилактических препаратов аспирина ≤100 мг/сут);
     2. Кровохарканье >2,5 мл/сут за 28 дней до начала лечения;
     3. Независимо от тяжести, пациенты с любой историей кровотечения или коагулопатии;
     4. Получил обширное хирургическое лечение, открытую биопсию и т.д. в течение 28 дней до начала исследуемого лечения;
     5. Длительно незаживающие раны или переломы, кроме патологических переломов;
  7. Плохой контроль диабета I или II типа (глюкоза крови натощак (ГНК) > 10 ммоль/л);
  8. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию из-за бактериемии, тяжелой пневмонии или других тяжелых инфекций; субъекты с активными инфекциями ≥ 2 степени в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или лихорадка неизвестной причины, возникшая в период скрининга и до первого введения> 38,0 ℃;
  9. Перенесенный или существующий пневмокониоз, интерстициальная пневмония, (неинфекционная) пневмония, требующая терапии кортикостероидами надпочечников, в настоящее время страдающие от других типов пневмонии ≥2, или тесты функции легких подтвердили серьезное нарушение функции легких (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) или диффузионная способность легких для монооксида углерода (DLCO) или DLCO на альвеолярный объем (DLCO/VA) составляет ожидаемое значение %<40%) и другие объективные данные;
  10. Больные активным туберкулезом в течение 1 года до включения в исследование; субъекты с активной инфекцией легочного туберкулеза в анамнезе 1 год назад должны предоставить четкие доказательства излечения перед зачислением; при подозрении на туберкулез в период скрининга необходимо сдать рентгенограммы органов грудной клетки и мокроту Входить в группу только после устранения жидкостной и клинической симптоматики;
  11. Аллергии или тяжелые аллергии в анамнезе в прошлом, или тяжелые реакции гиперчувствительности после лечения другими моноклональными антителами, или известные аллергии на ингредиенты вспомогательных веществ исследуемого препарата;
  12. Наличие в анамнезе тяжелых психических расстройств;
  13. Люди с историей злоупотребления наркотиками, алкоголем или наркотиками;
• Окончание предыдущего клинического исследования (последняя доза) составляет менее 4 недель или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что короче.
• История вакцинации живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до рандомизации или плановая вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение периода исследования. Вакцина против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляет собой инактивированную вирусную вакцину, и ее разрешено вакцинировать в течение периода исследования.
• Пациентки женского пола в период беременности или лактации.
• Для пациентов с известной мутацией, чувствительной к EGFR, слиянием ALK и слиянием ROS1, обнаружение не является обязательным для пациентов с неизвестным генным статусом.
• По мнению исследователя, это может увеличить риски, связанные с участием в исследовании, или другие тяжелые, острые или хронические медицинские заболевания или лабораторные отклонения, которые могут помешать интерпретации результатов исследования, или другие причины, которые не являются подходящими. за участие в данном клиническом исследовании.