Ocena odpowiedzi i braku odpowiedzi na nirogacestat w guzach desmoidalnych — badanie kliniczne

Kryteria przyjęcia:

Do badania zostanie włączonych około 40 uczestników, u których zdiagnozowano DT. Aby zostać zarejestrowanym, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria kwalifikacyjne:

1. Wiek ≥ 18 lat. Osoby poniżej 18 roku życia są wykluczone. Ponad 99% populacji ocenianej w MDACC z rozpoznaniem DT jest w wieku powyżej 18 lat. Sześćdziesiąt trzy procent populacji z rozpoznaniem DT ocenianym w MDACC ma od 10 do 54 lat. Pozostałe 37 procent ma więcej niż 54 lata. Ponadto większość obecnie dostępnych wiarygodnych danych dotyczących dawkowania lub zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem nirogacestatu dotyczy osób dorosłych

2. Histologicznie udokumentowana DT z dowodami radiologicznej progresji guza (≥ 10% lub bezwzględny wzrost wymiarów ≥ 10 mm w maksymalnej średnicy) w pomiarze jednowymiarowym w ciągu ostatnich 18 miesięcy. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze jako ≥10 mm (≥1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki podczas badania klinicznego

   1. Choroba nawracająca lub pierwotna
   2. Choroba objawowa lub zbliżająca się zachorowalność (zgodnie z definicją lekarza), a pacjent i lekarz zgadzają się, że leczenie będzie korzystne
3. Wcześniejsze leczenie lub progresja w trakcie lub po jakimkolwiek wcześniejszym leczeniu DT. Uczestnik musi przerwać wcześniejszą terapię na co najmniej 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Wszystkie objawy toksyczności związane z wcześniejszą terapią muszą zostać usunięte do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego klinicznego. Nie ma ograniczeń co do liczby otrzymanych wcześniej zabiegów systemowych
4. Zdolność do tolerowania progresji radiologicznej (do 20% wzrostu najdłuższej średnicy guza), jak określono na podstawie leczenia onkologa na podstawie chorobowości i wzrostu guza, który nie zagraża istotnym strukturom
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Są odpowiednie do terapii systemowej
7. Mieć dostępne guzy do seryjnych biopsji
8. Zgódź się na dostarczenie nowej tkanki nowotworowej. Tkanka guza z archiwum (banku guzów) może być wykorzystana, jeśli biopsja jest wykonywana po odstawieniu wcześniejszej terapii, a uczestnik musiał przerwać wcześniejszą terapię przez co najmniej 28 dni lub pięć okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
9. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
10. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV

11. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego określona przez następujące przesiewowe wartości laboratoryjne:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500 komórek/μl;
    2. płytki krwi ≥ 100 000 μl;
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl;
    4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (bilirubina izolowana > 1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%);
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy) ≤ 2 × GGN; I
    6. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 obliczono za pomocą równania opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (stopień ≤1)
12. Może połykać tabletki i nie ma zaburzeń żołądkowo-jelitowych wpływających na wchłanianie
13. Zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące w przypadku mężczyzn i kobiet po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (więcej informacji w Załączniku 1)
14. Mieć zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
15. Pacjenci anglojęzyczni i nieanglojęzyczni
16. Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, u których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
17. Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi powinni mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association; aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy powinni mieć klasę 2B lub lepszą
18. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczeni z tego badania, jeśli spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Nie można poddać się seryjnym biopsjom
2. Uczestnicy z rodzinną polipowatością gruczolakowatą
3. Nietolerujący MRI lub dla którego MRI jest przeciwwskazane

4. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią są wykluczone z tego badania. Na podstawie wyników badań na zwierzętach wykazano, że doustne podawanie nirogacestatu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało toksyczne działanie na zarodek i płód przy narażeniu matki, które było znacznie mniejsze niż narażenie u dorosłego człowieka przy zalecanej dawce 150 mg dwa razy na dobę. Należy unikać nirogacestatu w czasie ciąży

   Nie ma danych dotyczących obecności nirogacestatu lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub zwierzęcym ani jego wpływu na karmione piersią dziecko lub produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych nirogacestatu u dziecka karmionego piersią, należy odradzać kobietom karmienie piersią podczas leczenia nirogacestatem.

5. Znana nadwrażliwość na nirogacestat lub którąkolwiek substancję pomocniczą
6. Uczestnicy wymagający stosowania jakichkolwiek jednocześnie wykluczonych leków wymienionych w Tabeli 2 w trakcie badania
7. Niezdolność do przestrzegania procedur związanych z badaniem w opinii badacza
8. Pacjenci z zaburzeniami funkcji poznawczych wymagający zgody przedstawiciela ustawowego
9. Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą (wskazać wyraźnie, jakiego rodzaju lub stopnia)
10. Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z dodatnim mianem wirusa zostaną wykluczeni
11. Pacjenci z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania
12. Pacjenci, u których nie doszło do wyzdrowienia po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1), z wyjątkiem łysienia
13. Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
14. Pacjenci z dodatkowym nowotworem złośliwym i przerzutami do mózgu. Obecnie nie ma wystarczających dowodów na wpływ nirogacestatu na inne nowotwory złośliwe
15. Uczestnik doświadczył którejkolwiek z poniższych sytuacji w ciągu 6 miesięcy od podpisania świadomej zgody:

15.1 klinicznie istotna choroba serca (klasa III lub IV według New York Heart Association); 15.2 zawał mięśnia sercowego; 15,3 ciężka/niestabilna dusznica bolesna; 15.4 pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe; 15,5 objawowa zastoinowa niewydolność serca; 15.6 incydent naczyniowo-mózgowy; 15,7 przemijający napad niedokrwienny; lub 15,8 objawowa zatorowość płucna.