Evaluering af respons og ikke-respons af Nirogacestat i desmoide tumorer - klinisk undersøgelse

Inklusionskriterier:

Denne undersøgelse vil inkludere cirka 40 deltagere diagnosticeret med DT. Deltagere skal opfylde følgende berettigelseskriterier for at blive tilmeldt:

1. Alder ≥ 18 år. Personer under 18 år er udelukket. Mere end 99% af befolkningen evalueret på MDACC med en diagnose af DT er ældre end 18. Treogtres procent af befolkningen med en diagnose af DT vurderet ved MDACC er 10 - 54 år. De resterende 37 procent er ældre end 54 år. Derudover er de fleste af de robuste data relateret til dosering eller uønskede hændelser, der i øjeblikket er tilgængelige om brugen af ​​nirogacestat, hos voksne

2. Histologisk dokumenteret DT med tegn på radiografisk tumorprogression (≥ 10 % eller absolut stigning i dimensioner på ≥ 10 mm i maksimal diameter) i endimensionel måling inden for de foregående 18 måneder. Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der nøjagtigt kan måles i mindst én dimension som ≥10 mm (≥1 cm) med CT-scanning, MRI eller skydelærred ved klinisk undersøgelse

   1. Tilbagevendende eller primær sygdom
   2. Symptomatisk sygdom eller forestående sygelighed (som defineret af lægen) og patient og læge er enige om, at behandling vil være en fordel
3. Behandlingen er naiv eller progression på eller efter enhver tidligere behandling for DT. Deltageren skal have afbrudt tidligere behandling i mindst 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er størst. Alle toksiciteter fra tidligere behandling skal forsvinde til grad ≤ 1 eller klinisk baseline. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere modtagne systemiske behandlinger
4. I stand til at tolerere radiografisk progression (op til 20 % stigning i tumorens længste diameter) som bestemt af behandlende onkolog baseret på morbiditet og tumorvækst truer ikke vitale strukturer
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
6. Er egnede til systemisk terapi
7. Har tilgængelige tumorer til serielle biopsier
8. Accepter at tilvejebringe nyt tumorvæv. Tumorvæv fra arkivet (tumorbank) kan anvendes, hvis biopsien udføres efter seponering af tidligere behandling, og deltageren skal have seponeret tidligere behandling i mindst 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er størst
9. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret
10. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning

11. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret af følgende screeningslaboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal ≥ 1500 celler/μL;
    2. Blodplader ≥ 100.000 μL;
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL;
    4. Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin > 1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %);
    5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase)/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase) ≤ 2 × ULN; og
    6. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen (Grade ≤1)
12. Kan sluge tabletter og har ingen gastrointestinale tilstande, der påvirker absorptionen
13. Accepter brugen af ​​tilstrækkelig prævention i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder for mænd og kvinder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (se bilag 1 for mere information)
14. Har evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
15. Engelsk- og ikke-engelsktalende patienter
16. Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til denne undersøgelse
17. Deltagere med en kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification; for at være berettiget til denne undersøgelse, skal deltagerne være klasse 2B eller bedre
18. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne er udelukket fra denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Ude af stand til at gennemgå seriebiopsier
2. Deltagere med familiær adenomatøs polypose
3. Ude af stand til at tolerere MR eller for hvem MR er kontraindiceret

4. Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Baseret på fund i dyreforsøg resulterede oral administration af nirogacestat til drægtige rotter i organogeneseperioden i embryo-føtale toksiciteter ved modereksponering, som var signifikant lavere end eksponering hos voksne mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg to gange dagligt. Nirogacestat bør undgås under graviditet

   Der er ingen data vedrørende tilstedeværelsen af ​​nirogacestat eller dets metabolitter i hverken human eller animalsk mælk eller dets virkninger på et ammende barn eller på mælkeproduktionen. På grund af risikoen for alvorlige bivirkninger hos et ammet barn fra nirogacestat, rådgive kvinder om ikke at amme under behandling med nirogacestat.

5. Kendt overfølsomhed over for nirogacestat eller et eller flere af dets hjælpestoffer
6. Deltagere, der har behov for brug af udelukket samtidig medicin anført i tabel 2 i løbet af undersøgelsen
7. Ude af stand til at overholde undersøgelsesrelaterede procedurer efter investigators mening
8. Patienter med kognitiv svækkelse, der kræver en juridisk autoriseret repræsentant for samtykke
9. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom (Angiv tydeligt hvilken type eller omfang)
10. Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med positiv viral belastning vil blive udelukket
11. Patienter med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
12. Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 1) med undtagelse af alopeci
13. Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
14. Patienter med en yderligere malignitet og hjernemetastaser. Der er ikke nok beviser for virkningerne af nirogacestat i andre maligne sygdomme på nuværende tidspunkt
15. Deltageren har oplevet noget af følgende inden for 6 måneder efter at have underskrevet informeret samtykke:

15.1 klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association klasse III eller IV); 15.2 myokardieinfarkt; 15.3 svær/ustabil angina; 15.4 koronar/perifer arterie bypass graft; 15.5 symptomatisk kongestiv hjertesvigt; 15.6 cerebrovaskulær ulykke; 15.7 forbigående iskæmisk anfald; eller 15.8 symptomatisk lungeemboli.