Valutazione della risposta e della non risposta di Nirogacestat nei tumori desmoidi - Studio clinico

Criterio di inclusione:

Questo studio arruolerà circa 40 partecipanti con diagnosi di DT. I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri di ammissibilità per essere iscritti:

1. Età ≥ 18 anni. Sono escluse le persone di età inferiore ai 18 anni. Più del 99% della popolazione valutata al MDACC con una diagnosi di DT ha più di 18 anni. Il 63% della popolazione con una diagnosi di DT valutata all'MDACC ha un'età compresa tra 10 e 54 anni. Il restante 37% ha più di 54 anni. Inoltre, la maggior parte dei dati attendibili relativi al dosaggio o agli eventi avversi attualmente disponibili sull'uso di nirogacestat riguarda gli adulti

2. DT istologicamente documentato con evidenza di progressione radiografica del tumore (≥ 10% o aumento assoluto delle dimensioni di ≥ 10 mm di diametro massimo) nella misurazione unidimensionale nei 18 mesi precedenti. I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione come ≥10 mm (≥1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico

   1. Malattia ricorrente o primaria
   2. Malattia sintomatica o morbilità imminente (come definita dal medico) e il paziente e il medico concordano che il trattamento sarebbe di beneficio
3. Naïve al trattamento o progressione durante o dopo qualsiasi precedente terapia per DT. Il partecipante deve aver interrotto la terapia precedente per almeno 28 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia maggiore. Tutte le tossicità della terapia precedente devono essere risolte al Grado ≤ 1 o al basale clinico. Non c'è limite al numero di precedenti trattamenti sistemici ricevuti
4. In grado di tollerare la progressione radiografica (aumento fino al 20% del diametro più lungo del tumore) come determinato dal trattamento oncologo basato sulla morbilità e la crescita del tumore non minaccia le strutture vitali
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Sono appropriati per la terapia sistemica
7. Avere tumori accessibili per biopsie seriali
8. Accetta di fornire nuovo tessuto tumorale. Il tessuto tumorale dall'archivio (banca dei tumori) può essere utilizzato se la biopsia viene eseguita dopo l'interruzione della terapia precedente e il partecipante deve aver interrotto la terapia precedente per almeno 28 giorni o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia maggiore
9. Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
10. I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile

11. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo definita dai seguenti valori di screening di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/μL;
    2. Piastrine ≥ 100.000 μL;
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL;
    4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (la bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35%);
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammica ossalacetica)/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi) ≤ 2 × ULN; E
    6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 calcolati dall'equazione della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (grado ≤1)
12. Può deglutire le compresse e non ha condizioni gastrointestinali che ne influenzano l'assorbimento
13. Accettare l'uso di una contraccezione adeguata durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi per uomini e donne dopo l'ultima dose del trattamento in studio (vedere Appendice 1 per maggiori informazioni)
14. Avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
15. Pazienti anglofoni e non anglofoni
16. I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio
17. I partecipanti con una storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero avere una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association; per essere ammessi a questo studio, i partecipanti devono essere di classe 2B o superiore
18. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi da questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Impossibile sottoporsi a biopsie seriali
2. Partecipanti con poliposi adenomatosa familiare
3. Incapace di tollerare la risonanza magnetica o per i quali la risonanza magnetica è controindicata

4. Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, la somministrazione orale di nirogacestat a ratte gravide durante il periodo dell'organogenesi ha provocato tossicità embrio-fetali a esposizioni materne significativamente inferiori rispetto alle esposizioni umane adulte alla dose raccomandata di 150 mg due volte al giorno. Nirogacestat deve essere evitato durante la gravidanza

   Non ci sono dati sulla presenza di nirogacestat o dei suoi metaboliti nel latte umano o animale o sui suoi effetti su un bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse in un bambino allattato al seno da nirogacestat, consigliare alle donne di non allattare durante il trattamento con nirogacestat.

5. Ipersensibilità nota al nirogacestat o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
6. - Partecipanti che richiedono l'uso di eventuali farmaci concomitanti esclusi elencati nella Tabella 2 durante il corso dello studio
7. Incapace di rispettare le procedure relative allo studio secondo il parere dello sperimentatore
8. Pazienti con compromissione cognitiva che richiedono un rappresentante legalmente autorizzato per il consenso
9. Pazienti con malattia intercorrente non controllata (indicare chiaramente di che tipo o entità)
10. Saranno esclusi i pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale positiva
11. Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
12. Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia
13. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
14. Pazienti con un ulteriore tumore maligno e metastasi cerebrali. Al momento non ci sono prove sufficienti degli effetti di nirogacestat in altri tumori maligni
15. Il partecipante ha sperimentato uno dei seguenti entro 6 mesi dalla firma del consenso informato:

15.1 malattia cardiaca clinicamente significativa (New York Heart Association Classe III o IV); 15.2 infarto del miocardio; 15.3 angina grave/instabile; 15.4 bypass coronarico/periferico; 15,5 insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; 15.6 accidente cerebrovascolare; 15.7 attacco ischemico transitorio; o 15,8 embolia polmonare sintomatica.