Évaluation de la réponse et de la non-réponse du nirogacestat dans les tumeurs desmoïdes - étude clinique

Critère d'intégration:

Cette étude recrutera environ 40 participants diagnostiqués avec DT. Les participants doivent répondre aux critères d'éligibilité suivants pour être inscrits :

1. Âge ≥ 18 ans. Les personnes de moins de 18 ans sont exclues. Plus de 99 % de la population évaluée au MDACC avec un diagnostic de DT a plus de 18 ans. Soixante-trois pour cent de la population avec un diagnostic de DT évalué au MDACC sont âgés de 10 à 54 ans. Les 37 % restants ont plus de 54 ans. De plus, la plupart des données solides liées au dosage ou aux données sur les événements indésirables actuellement disponibles sur l'utilisation du nirogacestat concernent les adultes.

2. DT histologiquement documenté avec preuve de progression tumorale radiographique (≥ 10 % ou augmentation absolue des dimensions de ≥ 10 mm de diamètre maximal) en mesure unidimensionnelle au cours des 18 mois précédents. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension comme ≥ 10 mm (≥ 1 cm) avec un scanner, une IRM ou un pied à coulisse par examen clinique

   1. Maladie récurrente ou primaire
   2. Maladie symptomatique ou morbidité imminente (telle que définie par le médecin) et le patient et le médecin conviennent que le traitement serait bénéfique
3. Naïf de traitement ou progression pendant ou après tout traitement antérieur pour DT. Le participant doit avoir interrompu le traitement antérieur pendant au moins 28 jours ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus grande des deux. Toutes les toxicités d'un traitement antérieur doivent être résolues au grade ≤ 1 ou à la ligne de base clinique. Il n'y a pas de limite au nombre de traitements systémiques antérieurs reçus
4. Capable de tolérer la progression radiographique (jusqu'à 20 % d'augmentation du diamètre le plus long de la tumeur) tel que déterminé par l'oncologue traitant en fonction de la morbidité et de la croissance tumorale ne menaçant pas les structures vitales
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Sont appropriés pour la thérapie systémique
7. Avoir des tumeurs accessibles pour les biopsies en série
8. Accepter de fournir du nouveau tissu tumoral. Le tissu tumoral des archives (banque de tumeurs) peut être utilisé si la biopsie est effectuée après l'arrêt du traitement antérieur et si le participant doit avoir interrompu le traitement antérieur pendant au moins 28 jours ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus grande des deux.
9. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
10. Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable

11. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse telle que définie par les valeurs de laboratoire de dépistage suivantes :

    1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500 cellules/μL ;
    2. Plaquettes ≥ 100 000 μL ;
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ;
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %) ;
    5. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique)/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique) ≤ 2 × LSN ; et
    6. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 calculé par l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (Grade ≤1)
12. Peut avaler des comprimés et n'a pas de troubles gastro-intestinaux affectant l'absorption
13. Accepter l'utilisation d'une contraception adéquate pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois pour les hommes et les femmes après la dernière dose du traitement à l'étude (voir l'annexe 1 pour plus d'informations)
14. Avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
15. Patients anglophones et non anglophones
16. Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cette étude
17. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; pour être éligibles à cette étude, les participants doivent être de classe 2B ou mieux
18. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Impossible de subir des biopsies en série
2. Participants atteints de polypose adénomateuse familiale
3. Intolérance à l'IRM ou pour qui l'IRM est contre-indiquée

4. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude. D'après les résultats d'études chez l'animal, l'administration orale de nirogacestat à des rates gravides pendant la période d'organogenèse a entraîné des toxicités embryo-fœtales lors d'expositions maternelles significativement inférieures aux expositions humaines adultes à la dose recommandée de 150 mg deux fois par jour. Le nirogacestat doit être évité pendant la grossesse

   Il n'existe aucune donnée concernant la présence de nirogacestat ou de ses métabolites dans le lait humain ou animal ou ses effets sur un enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez un enfant allaité par nirogacestat, déconseiller aux femmes d'allaiter pendant le traitement par nirogacestat.

5. Hypersensibilité connue au nirogacestat ou à l'un de ses excipients
6. Participants nécessitant l'utilisation de tout médicament concomitant exclu répertorié dans le tableau 2 au cours de l'étude
7. Incapable de se conformer aux procédures liées à l'étude de l'avis de l'investigateur
8. Patients atteints de troubles cognitifs nécessitant un représentant légalement autorisé pour le consentement
9. Patients atteints d'une maladie intercurrente non contrôlée (Indiquez clairement le type ou l'étendue)
10. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale positive seront exclus
11. Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
12. Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) à l'exception de l'alopécie
13. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
14. Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire et des métastases cérébrales. Il n'y a pas suffisamment de preuves des effets du nirogacestat dans d'autres tumeurs malignes à l'heure actuelle
15. Le participant a vécu l'un des événements suivants dans les 6 mois suivant la signature du consentement éclairé :

15.1 maladie cardiaque cliniquement significative (classe III ou IV de la New York Heart Association) ; 15.2 infarctus du myocarde ; 15,3 angine de poitrine sévère/instable ; 15.4 greffe de pontage coronarien/périphérique ; 15,5 insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; 15.6 accident vasculaire cérébral ; 15.7 accident ischémique transitoire ; ou 15.8 embolie pulmonaire symptomatique.