Avaliação da Resposta e Não Resposta do Nirogacestat em Tumores Desmóides - Estudo Clínico

Critério de inclusão:

Este estudo envolverá aproximadamente 40 participantes diagnosticados com DT. Os participantes devem atender aos seguintes critérios de elegibilidade para serem inscritos:

1. Idade ≥ 18 anos. Excluem-se os indivíduos com idade inferior a 18 anos. Mais de 99% da população avaliada no MDACC com diagnóstico de DT tem mais de 18 anos. Sessenta e três por cento da população com diagnóstico de DT avaliada no MDACC tem entre 10 e 54 anos. Os restantes 37 por cento têm mais de 54 anos. Além disso, a maioria dos dados robustos relacionados à dosagem ou dados de eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de nirogacestat é em adultos

2. DT documentado histologicamente com evidência de progressão tumoral radiográfica (≥ 10% ou aumento absoluto nas dimensões de ≥ 10 mm no diâmetro máximo) em medição unidimensional nos últimos 18 meses. Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico

   1. Doença recorrente ou primária
   2. Doença sintomática ou morbidade iminente (conforme definido pelo médico) e paciente e médico concordam que o tratamento seria benéfico
3. Naïve tratamento ou progressão em ou após qualquer terapia anterior para DT. O participante deve ter descontinuado a terapia anterior por pelo menos 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for maior. Todas as toxicidades da terapia anterior devem ser resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base clínica. Não há limite para o número de tratamentos sistêmicos anteriores recebidos
4. Capaz de tolerar a progressão radiográfica (aumento de até 20% no diâmetro mais longo do tumor), conforme determinado pelo tratamento oncologista com base na morbidade e o crescimento do tumor não está ameaçando as estruturas vitais
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. São apropriados para terapia sistêmica
7. Ter tumores acessíveis para biópsias seriadas
8. Concordar em fornecer novo tecido tumoral. O tecido tumoral do arquivo (banco de tumores) pode ser usado se a biópsia for realizada após a descontinuação da terapia anterior e o participante tiver descontinuado a terapia anterior por pelo menos 28 dias ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for maior
9. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
10. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável

11. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais de triagem:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/μL;
    2. Plaquetas ≥ 100.000 μL;
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL;
    4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada > 1,5 x LSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta < 35%);
    5. Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica)/alanina aminotransferase (ALT) (piruvato transaminase glutâmica sérica) ≤ 2 × LSN; e
    6. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 calculado pela equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI) (Grau ≤1)
12. Pode engolir comprimidos e não tem problemas gastrointestinais que afetem a absorção
13. Concordar com o uso de contracepção adequada durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses para homens e mulheres após a última dose do tratamento do estudo (consulte o Apêndice 1 para obter mais informações)
14. Ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
15. Pacientes que falam inglês e não inglês
16. Os participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
17. Participantes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association; para ser elegível para este estudo, os participantes devem ser classe 2B ou melhor
18. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

Os participantes são excluídos deste estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Incapaz de se submeter a biópsias seriadas
2. Participantes com polipose adenomatosa familiar
3. Incapaz de tolerar ressonância magnética ou para quem a ressonância magnética é contra-indicada

4. Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo. Com base nos achados de estudos em animais, a administração oral de nirogacestate a ratas grávidas durante o período de organogênese resultou em toxicidade embriofetal em exposições maternas que foram significativamente menores do que as exposições humanas adultas na dose recomendada de 150 mg duas vezes ao dia. Nirogacestate deve ser evitado durante a gravidez

   Não há dados sobre a presença de nirogacestate ou seus metabólitos no leite humano ou animal ou seus efeitos em uma criança amamentada ou na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves de nirogacestate em crianças amamentadas, aconselhe as mulheres a não amamentarem durante o tratamento com nirogacestate.

5. Hipersensibilidade conhecida ao nirogacestate ou a qualquer um de seus excipientes
6. Participantes que requerem o uso de qualquer medicamento concomitante excluído listado na Tabela 2 durante o estudo
7. Incapaz de cumprir os procedimentos relacionados ao estudo na opinião do investigador
8. Pacientes com comprometimento cognitivo que requerem um representante legalmente autorizado para consentimento
9. Pacientes com doença intercorrente não controlada (Indique claramente o tipo ou extensão)
10. Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral positiva serão excluídos
11. Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
12. Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > Grau 1), com exceção de alopecia
13. Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
14. Pacientes com uma malignidade adicional e metástases cerebrais. Não há evidência suficiente dos efeitos do nirogacestat em outras malignidades neste momento
15. O participante experimentou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a assinatura do consentimento informado:

15.1 doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association); 15.2 infarto do miocárdio; 15.3 angina grave/instável; 15.4 enxerto de bypass de artéria coronária/periférica; 15.5 insuficiência cardíaca congestiva sintomática; 15,6 acidente vascular cerebral; 15.7 ataque isquêmico transitório; ou 15.8 embolia pulmonar sintomática.