Hodnocení odpovědi a nereakce na nirogacestat u desmoidních nádorů – klinická studie

Kritéria pro zařazení:

Do této studie bude zařazeno přibližně 40 účastníků s diagnózou DT. Účastníci musí splňovat následující kritéria způsobilosti, aby se mohli zaregistrovat:

1. Věk ≥ 18 let. Osoby mladší 18 let jsou vyloučeny. Více než 99 % populace hodnocené na MDACC s diagnózou DT je ​​starší 18 let. 63 % populace s diagnózou DT hodnocené na MDACC je ve věku 10 - 54 let. Zbývajících 37 procent je starších 54 let. Navíc většina robustních údajů souvisejících s dávkováním nebo údaji o nežádoucích účincích, které jsou v současné době k dispozici o užívání nirogacestatu, je u dospělých

2. Histologicky dokumentovaný DT s průkazem radiografické progrese nádoru (≥ 10 % nebo absolutní zvětšení rozměrů ≥ 10 mm v maximálním průměru) v jednorozměrném měření během předchozích 18 měsíců. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze klinickým vyšetřením přesně změřit alespoň v jednom rozměru ≥10 mm (≥1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka

   1. Recidivující nebo primární onemocnění
   2. Symptomatické onemocnění nebo hrozící morbidita (jak je definováno lékařem) a pacient a lékař se shodují, že léčba by byla přínosná
3. Nenaivní léčba nebo progrese na nebo po jakékoli předchozí léčbě DT. Účastník musí přerušit předchozí terapii alespoň na 28 dní nebo na 5 poločasů léčiva, podle toho, která hodnota je vyšší. Všechny toxicity z předchozí léčby musí být vyřešeny na stupeň ≤ 1 nebo klinický výchozí stav. Počet dříve přijatých systémových ošetření není nijak omezen
4. Schopnost tolerovat radiografickou progresi (až 20% zvětšení nejdelšího průměru nádoru), jak stanoví ošetřující onkolog na základě morbidity a růst nádoru neohrožuje životně důležité struktury
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Jsou vhodné pro systémovou léčbu
7. Mít dostupné nádory pro sériové biopsie
8. Souhlaste s poskytnutím nové nádorové tkáně. Nádorovou tkáň z archivu (nádorové banky) lze použít, pokud je biopsie provedena po přerušení předchozí léčby a účastník musí přerušit předchozí léčbu alespoň na 28 dní nebo pět poločasů léčiva, podle toho, která hodnota je vyšší
9. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
10. Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována následujícími screeningovými laboratorními hodnotami:

    1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/μl;
    2. Krevní destičky ≥ 100 000 μl;
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl;
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (izolovaný bilirubin > 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %);
    5. aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza)/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruváttransamináza) ≤ 2 × ULN; a
    6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 vypočteno pomocí rovnice pro spolupráci v epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) (stupeň ≤1)
12. Může polykat tablety a nemá žádné gastrointestinální potíže ovlivňující absorpci
13. Souhlasíte s používáním adekvátní antikoncepce během léčebného období a po dobu alespoň 4 měsíců pro muže a ženy po poslední dávce studijní léčby (více informací viz Příloha 1)
14. Mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
15. Anglicky i neanglicky mluvící pacienti
16. Pro tuto studii jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu.
17. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association; aby byli způsobilí pro tuto studii, měli by být účastníci třídy 2B nebo lepší
18. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou z této studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Nelze podstoupit sériové biopsie
2. Účastníci s familiární adenomatózní polypózou
3. Nemohou tolerovat MRI nebo pro koho je MRI kontraindikováno

4. Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny. Na základě zjištění ve studiích na zvířatech vedlo perorální podávání nirogacestatu březím krysám během období organogeneze k embryofetální toxicitě při mateřských expozicích, které byly významně nižší než expozice u dospělých lidí při doporučené dávce 150 mg dvakrát denně. Nirogacestat by se měl během těhotenství vyvarovat

   Neexistují žádné údaje o přítomnosti nirogacestatu nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mléce nebo o jeho účincích na kojené dítě nebo na produkci mléka. Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků nirogacestatu u kojeného dítěte doporučte ženám, aby během léčby nirogacestatem nekojily.

5. Známá přecitlivělost na nirogacestat nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
6. Účastníci vyžadující použití jakýchkoli vyloučených souběžných léků uvedených v tabulce 2 v průběhu studie
7. Podle názoru zkoušejícího nelze dodržet postupy související se studií
8. Pacienti s kognitivní poruchou vyžadující souhlas zákonného zástupce
9. Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním (jasně uveďte, jaký typ nebo rozsah)
10. Pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s pozitivní virovou zátěží budou vyloučeni
11. Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
12. Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > 1. stupeň) s výjimkou alopecie
13. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
14. Pacienti s dalším zhoubným nádorem a mozkovými metastázami. V současné době není dostatek důkazů o účincích nirogacestatu u jiných malignit
15. Účastník během 6 měsíců od podpisu informovaného souhlasu zažil některou z následujících situací:

15.1 klinicky významné srdeční onemocnění (třída III nebo IV New York Heart Association); 15.2 infarkt myokardu; 15.3 těžká/nestabilní angina pectoris; 15.4 bypass koronární/periferní tepny; 15.5 symptomatické městnavé srdeční selhání; 15.6 cévní mozková příhoda; 15,7 přechodný ischemický záchvat; nebo 15.8 symptomatická plicní embolie.