Skuteczność monoterapii kariprazyną w leczeniu dużej depresji

1. Wstęp:

   Duże zaburzenie depresyjne (MDD) to bardzo rozpowszechniony i wyniszczający stan psychiczny charakteryzujący się uporczywym uczuciem smutku, utratą zainteresowania lub przyjemności, zmianami apetytu i wzorców snu, zmęczeniem i zaburzeniami koncentracji (Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne, 2013). Dotyka około 300 milionów ludzi na całym świecie i jest główną przyczyną niepełnosprawności na całym świecie (Światowa Organizacja Zdrowia, 2017). Pomimo dostępności różnych opcji leczenia, w tym selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), znaczna część osób z MDD doświadcza niewystarczającej odpowiedzi, objawów resztkowych i upośledzenia czynnościowego (Rush i in., 2006 ).

   Kariprazyna, atypowy lek przeciwpsychotyczny, wykazała skuteczność w leczeniu depresji dwubiegunowej (Citrome i in., 2013). Posiada unikalny profil farmakologiczny, z częściową aktywnością agonistyczną w stosunku do receptorów dopaminy D2 i D3 oraz aktywnością antagonistyczną w stosunku do receptorów serotoninowych 5-HT2A (Durgam i in., 2016). Złożona neurobiologia depresji, obejmująca wiele układów neuroprzekaźników, sugeruje, że mechanizm działania kariprazyny może mieć potencjał terapeutyczny w przypadku MDD (Fava, 2016).

   Przegląd literatury W kilku badaniach oceniano potencjalną skuteczność i bezpieczeństwo kariprazyny w leczeniu dużej depresji (MDD). Chociaż kariprazyna jest obecnie zatwierdzona do leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, jej skuteczność w monoterapii MDD pozostaje przedmiotem badań.

   Systematyczny przegląd i metaanaliza autorstwa Durgama i in. (2016) ocenili zastosowanie kariprazyny w depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, wykazując jej skuteczność w łagodzeniu objawów depresyjnych. Chociaż przegląd koncentrował się na depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, wyniki sugerują, że kariprazyna może być obiecująca w leczeniu zaburzeń depresyjnych.

   W randomizowanym badaniu kontrolowanym przez Earley i in. (2021), monoterapia kariprazyną była badana u pacjentów z MDD. Badanie wykazało, że kariprazyna znacznie zmniejszała objawy depresyjne w porównaniu z placebo, co mierzono za pomocą standardowych skal oceny depresji, takich jak skala oceny depresji Hamiltona (HAM-D) i skala oceny depresji Montgomery-Åsberg (MADRS).

   Inne badanie przeprowadzone przez McIntyre i in. (2020) zbadali skuteczność i tolerancję kariprazyny u pacjentów z depresją oporną na leczenie. Wyniki wykazały, że kariprazyna była związana ze znaczną poprawą objawów depresyjnych i wyników czynnościowych w tej populacji.

   Unikalny profil farmakologiczny kariprazyny, z częściowym działaniem agonistycznym na receptory dopaminy D2 i D3 oraz antagonistycznym działaniem na receptory serotoninowe 5-HT2A, sugeruje mechanizm działania, który może mieć znaczenie w leczeniu MDD (Fava, 2016). Ponadto w badaniach dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zaobserwowano szybką odpowiedź kariprazyny na leczenie (Durgam i in., 2016). Chociaż konkretne dane dotyczące szybkiej odpowiedzi kariprazyny w przypadku MDD są ograniczone, wyniki te wskazują na możliwość szybkiego złagodzenia objawów depresyjnych.

   Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, kariprazyna wykazuje korzystny profil działań niepożądanych w porównaniu z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Badanie przeprowadzone przez Earleya i in. (2021) stwierdzili, że kariprazyna była ogólnie dobrze tolerowana, z niską częstością występowania działań niepożądanych. W szczególności kariprazyna wykazywała mniejszą częstość przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych w porównaniu z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi (Durgam i in., 2016).

   Biorąc pod uwagę istniejące luki w wiedzy dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kariprazyny w monoterapii MDD, konieczne są dalsze badania w celu określenia jej potencjalnych korzyści w tej konkretnej populacji. Niniejsze badanie ma na celu wniesienie wkładu w bazę dowodową dotyczącą leczenia MDD i dostarczenie cennych informacji na temat skuteczności i bezpieczeństwa kariprazyny.

   Zalety kariprazyny

   Dzięki częściowemu działaniu agonistycznemu na receptory dopaminy D2 i D3 oraz działaniu antagonistycznemu na receptory serotoninowe 5-HT2A, kariprazyna celuje w wiele systemów neuroprzekaźników zaangażowanych w złożoną neurobiologię depresji (Citrome, 2016). Ten lek oferuje korzyści, takie jak mniejsza częstość występowania seksualnych skutków ubocznych, co potencjalnie prowadzi do poprawy przestrzegania zaleceń terapeutycznych i zadowolenia pacjentów (De Boer i in., 2014; Eramo i in., 2017). Ponadto kariprazyna wykazała wstępne dowody na szybszy początek działania, odpowiadając na potrzebę szybkiego złagodzenia objawów w MDD (Earley i in., 2019). Jego potencjał zarówno jako monoterapii, jak i strategii wspomagającej, wraz z korzystnym profilem działań niepożądanych charakteryzującym się mniejszą częstością przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych w porównaniu z innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zwiększa jego atrakcyjność jako bezpieczniejsza i lepiej tolerowana opcja leczenia (De Boer i in., 2014; Earley i in., 2019). Jednak potrzebne są dalsze badania, aby kompleksowo ocenić skuteczność i bezpieczeństwo kariprazyny w monoterapii MDD, dostarczając cennych informacji, które pomogą ukierunkować praktykę kliniczną i poprawić wyniki leczenia osób z tą wyniszczającą chorobą.

2. Cele Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności monoterapii kariprazyną w zmniejszaniu objawów depresyjnych, mierzonej zmianą całkowitej punktacji w Skali Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) od wartości wyjściowej do tygodnia 6. Cele drugorzędne obejmują ocenę bezpieczeństwa i tolerancji kariprazyny, ocenę jej wpływu na ogólne funkcjonowanie oraz zbadanie potencjalnych czynników predykcyjnych odpowiedzi na leczenie.

3. Projekt badania To badanie będzie 8-tygodniowym, pragmatycznym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem przeprowadzonym na Wydziale Medycyny Behawioralnej Szpitala Uniwersyteckiego Sultan Qaboos. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej monoterapię kariprazyną lub do grupy otrzymującej zwykłe leczenie. Badanie będzie zgodne z wytycznymi CONSORT dotyczącymi zgłaszania badań z randomizacją

   .

   Randomizacja i zaślepienie:

   Po przeprowadzeniu procesu przesiewowego i uzyskaniu świadomej zgody kwalifikujący się uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup terapeutycznych: grupy otrzymującej monoterapię kariprazyną lub grupy stosującej zwykłe leczenie. Randomizacja zostanie osiągnięta przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji randomizacji, a ukrycie przydziału zostanie zapewnione przy użyciu zapieczętowanych kopert. Ze względu na charakter interwencji zaślepienie uczestników i badaczy nie będzie możliwe. Jednak wszędzie zostaną podjęte starania, aby osoby oceniające wyniki były ślepe.

4. Uczestnicy 4.1 Kryteria kwalifikacyjne

   Kryteria przyjęcia:

   • Dorośli w wieku od 18 do 65 lat
   • Rozpoznanie dużego zaburzenia depresyjnego na podstawie kryteriów DSM-5
   • Niewystarczająca odpowiedź na samą terapię przeciwdepresyjną

   Kryteria wyłączenia:

   • Historia choroby afektywnej dwubiegunowej lub zaburzeń psychotycznych
   • Obecne nadużywanie substancji lub uzależnienie
   • Istotne choroby współistniejące, które mogą zakłócać ocenę badania lub leczenie

5. Interwencje 5.1 Grupa monoterapii kariprazyną Uczestnicy tej grupy otrzymają kariprazynę w monoterapii w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego. Dawka początkowa zostanie ustalona na podstawie indywidualnych cech pacjenta i będzie dostosowywana w razie potrzeby.

   5.2 Leczenie w zwykłej grupie Uczestnicy tej grupy otrzymają standardowe leczenie dużych zaburzeń depresyjnych, które może obejmować leki przeciwdepresyjne, psychoterapię lub połączenie obu. Specyficzne leczenie zostanie określone przez lekarza prowadzącego.

6. Pomiary wyników 6.1 Podstawowy pomiar wyników Podstawowym pomiarem wyniku będzie zmiana całkowitego wyniku w Skali Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS) od wartości początkowej do tygodnia 6. MADRS to szeroko stosowana skala oceniana przez klinicystów, która ocenia nasilenie objawów depresyjnych. Wyższy wynik wskazuje na cięższe objawy, a spadek wyniku wskazuje na poprawę.

6.2 Miary wyników drugorzędnych

• Ogólne wrażenia kliniczne (CGI): Ta skala zapewnia ogólną ocenę nasilenia choroby i poprawy. Zostanie on wykorzystany do oceny zmiany od wartości początkowej do tygodnia 8.
• Zdarzenia niepożądane i oceny tolerancji: Zdarzenia niepożądane będą monitorowane przez cały okres badania, a uczestnicy będą oceniani pod kątem tolerancji interwencji.

Obliczanie wielkości próbki:

Obliczenia wielkości próby dla tego badania klinicznego opierają się na głównym celu, jakim jest ocena skuteczności kariprazyny w monoterapii dużej depresji w porównaniu ze zwykłym leczeniem. Do obliczeń przyjmuje się następujące założenia:

• Moc statystyczna: Pożądana moc statystyczna badania wynosi 80% (moc = 0,80). Oznacza to, że badanie ma na celu wykrycie istotnej różnicy, jeśli rzeczywiście istnieje, z prawdopodobieństwem 80%.
• Poziom istotności: Poziom istotności (alfa) ustalono na 0,05. Stanowi to akceptowalne prawdopodobieństwo odrzucenia hipotezy zerowej, gdy jest ona prawdziwa.
• Wielkość efektu: Na podstawie wcześniejszych badań lub danych klinicznych przyjmuje się umiarkowaną wielkość efektu równą 0,5. Ta wielkość efektu reprezentuje umiarkowaną różnicę między grupami leczonymi kariprazyną w monoterapii a grupami leczonymi w zwykły sposób.
• Miara wyniku: Podstawową miarą wyniku jest zmiana objawów depresyjnych mierzona za pomocą standardowych skal ocen, takich jak Skala Oceny Depresji Hamiltona (HAM-D) lub Skala Oceny Depresji Montgomery-Åsberg (MADRS).
• Współczynnik rezygnacji: Przewidywany wskaźnik utraty wynosi 20%, co uwzględnia potencjalne rezygnacje lub wycofanie się uczestników podczas badania.

Na podstawie tych założeń można przeprowadzić obliczenie liczebności próby przy użyciu odpowiednich metod statystycznych. Na przykład można przeprowadzić analizę mocy opartą na teście t dla dwóch prób dla niezależnych grup. Za pomocą oprogramowania statystycznego lub kalkulatora wielkości próby można określić minimalną wymaganą wielkość próby.

Zakładając równy przydział do obu grup (monoterapia kariprazyną i leczenie jak zwykle) oraz test dwustronny, można obliczyć minimalną wymaganą wielkość próby na grupę. Biorąc pod uwagę powyższe założenia, z mocą 80%, poziomem istotności 0,05, umiarkowaną wielkością efektu 0,5 i przewidywanym współczynnikiem utraty 20%, szacowana minimalna wielkość próby na grupę wynosi w przybliżeniu:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + współczynnik ścierania) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

W związku z tym wymaganych byłoby co najmniej 55 uczestników na grupę (monoterapia kariprazyną i leczenie jak zwykle), co daje łączną wielkość próby 110 uczestników.

Proces zbierania danych:

Proces gromadzenia danych w tej próbie będzie obejmował oceny na początku badania oraz w regularnych odstępach czasu przez cały okres badania. Przeszkoleni klinicyści lub personel badawczy będą stosować standardowe skale ocen, takie jak HAM-D lub MADRS, w celu oceny zmiany objawów depresyjnych. Oceny te będą przeprowadzane w znormalizowany i spójny sposób, aby zapewnić rzetelne gromadzenie danych.

Poza podstawowymi miarami wyników, oceniane będą również drugorzędne miary wyników, takie jak wskaźniki odpowiedzi, wskaźniki remisji, poprawa funkcjonalna i jakość życia. Harmonogram gromadzenia danych zostanie ustalony z góry i przekazany uczestnikom w celu zapewnienia zgodności i terminowego zakończenia ocen.

Gromadzone będą również dane dotyczące przestrzegania zaleceń terapeutycznych, jednocześnie stosowanych leków i działań niepożądanych. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby zgłaszać wszelkie działania niepożądane lub zdarzenia niepożądane, których doświadczą w trakcie badania. Personel badawczy będzie systematycznie dokumentować te zdarzenia, w tym ich nasilenie i związek z interwencją w badaniu.

Zakończenie okresu próbnego:

Badanie może zostać zakończone przedwcześnie w pewnych okolicznościach, w tym między innymi:

1. Zdarzenia niepożądane: W przypadku niedopuszczalnego poziomu poważnych zdarzeń niepożądanych lub skutków ubocznych związanych z interwencją badaną, badanie może zostać zakończone, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestnika.
2. Brak skuteczności: Jeżeli analiza tymczasowa lub monitorowanie danych wykaże wyraźny brak skuteczności w grupie leczonej kariprazyną w monoterapii w porównaniu z grupą leczoną jak zwykle, badanie może zostać przerwane.
3. Względy etyczne: Jeśli w trakcie procesu pojawią się jakiekolwiek kwestie etyczne, takie jak naruszenie praw uczestników lub nieetyczne praktyki, proces może zostać zakończony.

Decyzja o zakończeniu badania zostanie podjęta przez głównego badacza w porozumieniu z zespołem badawczym, komisją etyczną i odpowiednimi organami regulacyjnymi.

Skutki uboczne:

Monitorowanie i dokumentowanie skutków ubocznych i zdarzeń niepożądanych jest istotną częścią tego badania. Uczestnicy będą ściśle monitorowani przez cały okres badania pod kątem potencjalnych skutków ubocznych związanych z interwencją badaną (monoterapia kariprazyną) lub zwykłym leczeniem. Wszelkie zgłoszone działania niepożądane zostaną zarejestrowane, w tym ich charakter, nasilenie, czas trwania i ustąpienie.

W trosce o bezpieczeństwo uczestników zostanie ustanowiony system zgłaszania i zarządzania zdarzeniami niepożądanymi. Poważne zdarzenia niepożądane, określone w wytycznych regulacyjnych, będą zgłaszane odpowiednim organom regulacyjnym i komisji etycznej zgodnie z ustalonymi terminami zgłaszania.

Zwrot kosztów Uczestników:

Uczestnicy badania mogą otrzymać zwrot kosztów udziału i związanych z nim wydatków. Szczegóły dotyczące zwrotu kosztów zostaną wyraźnie przekazane uczestnikom podczas procesu uzyskiwania świadomej zgody. Zwrot może obejmować uzasadnione wydatki, takie jak koszty podróży, zakwaterowania oraz wszelkie dodatkowe wydatki poniesione w związku z udziałem w badaniu. Proces zwrotu kosztów będzie zgodny z lokalnymi przepisami i zasadami instytucjonalnymi.

Monitorowanie prób i jakości:

Aby zapewnić integralność i jakość badania, zostaną wdrożone działania związane z monitorowaniem procesu i jakości. Będzie to obejmować regularne wizyty monitorujące zespołu badawczego w celu zapewnienia zgodności z protokołem badania, przestrzeganiem wytycznych Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i dokładności danych. Prowadzony będzie monitoring danych w celu weryfikacji kompletności i spójności zebranych danych.

Ponadto można powołać niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo w celu nadzorowania postępów badania, oceny bezpieczeństwa uczestników i przeglądu danych tymczasowych. Komitet ten będzie okresowo przeglądał dane z badania i przedstawiał zalecenia dotyczące kontynuacji, modyfikacji lub zakończenia badania w oparciu o wcześniej określone kryteria.

Ponadto zostaną ustanowione regularne spotkania i kanały komunikacji między zespołem badawczym, badaczami i personelem badawczym w celu rozwiązania wszelkich wątpliwości, udzielenia wskazówek i zapewnienia sprawnego przebiegu badania.

Środki kontroli jakości, w tym szkolenia personelu badawczego, przestrzeganie standardowych procedur operacyjnych (SPO) i rygorystyczne praktyki zarządzania danymi, zostaną wdrożone w celu utrzymania jakości i wiarygodności gromadzonych danych.

Te działania związane z monitorowaniem badań i jakości mają kluczowe znaczenie dla zapewnienia wiarygodności wyników badań, bezpieczeństwa uczestników oraz przestrzegania wytycznych prawnych i etycznych.

Plan analizy danych:

Dane zebrane z tego badania zostaną przeanalizowane przy użyciu odpowiednich metod statystycznych w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa kariprazyny w monoterapii dużej depresji w porównaniu ze zwykłym leczeniem. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona w oparciu o zasadę zamiaru leczenia (ITT), w ramach której wszyscy uczestnicy zostaną przeanalizowani zgodnie z przydzielonym im randomizowanym leczeniem, niezależnie od przestrzegania zaleceń lub odchyleń od protokołu.

Podstawowa miara wyniku, czyli zmiana objawów depresyjnych oceniana za pomocą standaryzowanych skal ocen, zostanie przeanalizowana przy użyciu odpowiednich testów statystycznych, takich jak analiza kowariancji (ANCOVA) lub regresja liniowa, dostosowana do wyników wyjściowych i innych odpowiednich zmiennych towarzyszących. Efekt leczenia zostanie oszacowany poprzez obliczenie średniej różnicy lub wielkości efektu między grupą leczoną kariprazyną w monoterapii a grupą leczoną jak zwykle, wraz z odpowiednimi przedziałami ufności i wartościami p.

Wtórne miary wyników, w tym wskaźniki odpowiedzi, wskaźniki remisji, poprawa funkcjonalna i jakość życia, zostaną przeanalizowane przy użyciu odpowiednich metod statystycznych, takich jak testy chi-kwadrat lub regresja logistyczna dla wyników kategorycznych oraz testy t lub regresja liniowa dla wyników ciągłych .

Można przeprowadzić analizy podgrup w celu zbadania potencjalnych skutków leczenia w określonych populacjach pacjentów w oparciu o charakterystykę demograficzną lub kliniczną. Te analizy podgrup zostaną wstępnie określone w oparciu o przesłanki naukowe i będą interpretowane ostrożnie.

Zdarzenia niepożądane i skutki uboczne zostaną podsumowane opisowo, w tym ich częstotliwość, nasilenie i związek z interwencjami w badaniu. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych zostanie porównana między dwiema leczonymi grupami przy użyciu odpowiednich testów statystycznych, takich jak testy chi-kwadrat lub dokładne testy Fishera.

Analizy wrażliwości można przeprowadzić w celu oceny wiarygodności wyników poprzez zbadanie różnych metod postępowania z brakującymi danymi, przypisanie brakujących wartości lub uwzględnienie odchyleń w protokole.

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu odpowiedniego oprogramowania statystycznego (np. SPSS, SAS, R), a poziom istotności zostanie ustalony na poziomie α=0,05, o ile nie określono inaczej.

Finansowanie:

Proponuje się, aby to badanie kliniczne było finansowane przez Radę ds. Badań Naukowych (TRC) Omanu. TRC odgrywa istotną rolę w promowaniu i wspieraniu inicjatyw badawczych w różnych dyscyplinach, w tym w naukach medycznych i naukach o zdrowiu. Finansowanie z TRC zapewni niezbędne zasoby do pomyślnej realizacji badania, w tym wynagrodzenia personelu badawczego, zakup leków do badania, narzędzia do gromadzenia danych i inne niezbędne materiały.

Rozpowszechnianie danych:

Wyniki tego badania klinicznego będą rozpowszechniane różnymi kanałami, aby zapewnić szeroką dostępność i przyczynić się do poszerzenia bazy wiedzy społeczności naukowej. Wyniki zostaną przedłożone do publikacji w recenzowanych czasopismach naukowych, co pozwoli na rygorystyczną ocenę i rozpowszechnianie wyników badań. Zespół badawczy będzie również prezentował wyniki na krajowych i międzynarodowych konferencjach i spotkaniach naukowych, stwarzając okazję do dyskusji, informacji zwrotnych i wymiany wiedzy.

Ponadto podsumowanie wyników badania zostanie przygotowane w formacie przyjaznym dla laików i udostępnione uczestnikom, pracownikom służby zdrowia i grupom rzeczników pacjentów. Pomoże to w lepszym publicznym zrozumieniu wyników badań i ich potencjalnych implikacji dla leczenia dużej depresji.

Ponadto wyniki badań mogą być udostępniane organom regulacyjnym i decydentom ds. opieki zdrowotnej w celu informowania o procesach decyzyjnych związanych ze stosowaniem kariprazyny w monoterapii dużej depresji. Wszelkie niezbędne wymagania dotyczące udostępniania lub archiwizacji danych zostaną spełnione zgodnie z polityką instytucji, wytycznymi etycznymi i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Ogólnie rzecz biorąc, rozpowszechnianie danych będzie prowadzone z zachowaniem przejrzystości, rygoru naukowego iz uwzględnieniem potrzeb różnych zainteresowanych stron, mając na celu przyczynienie się do postępu wiedzy i poprawy opieki nad pacjentem.