大うつ病性障害の治療におけるカリプラジン単独療法の有効性

1. 序章：

   大うつ病性障害（MDD）は、持続的な悲しみの感情、興味や楽しみの喪失、食欲と睡眠パターンの変化、疲労、集中力の低下を特徴とする、非常に蔓延している衰弱性の精神疾患です（米国精神医学会、2013）。 世界中で約 3 億人が罹患しており、世界中で障害の主な原因となっています (世界保健機関、2017)。 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (SSRI) やセロトニン - ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (SNRI) を含むさまざまな治療選択肢が利用可能であるにもかかわらず、かなりの割合の MDD 患者が不十分な反応、残存症状、機能障害を経験しています (Rush et al., 2006) ）。

   非定型抗精神病薬であるカリプラジンは、双極性うつ病の治療に有効であることが示されています（Citrome et al., 2013）。 それは、D2およびD3ドーパミン受容体における部分アゴニスト活性と、セロトニン5-HT2A受容体におけるアンタゴニスト活性を有する、独特の薬理学的プロファイルを有する(Durgam et al., 2016)。 複数の神経伝達物質系が関与するうつ病の複雑な神経生物学は、カリプラジンの作用機序にMDDの治療可能性がある可能性を示唆している(Fava, 2016)。

   文献レビュー いくつかの研究で、大うつ病性障害 (MDD) の治療におけるカリプラジンの潜在的な有効性と安全性が調査されています。 カリプラジンは現在、双極性うつ病の治療薬として承認されていますが、MDD の単剤療法としての有効性は依然として研究分野です。

   Durgam らによる系統的レビューとメタ分析。 (2016) は、双極性うつ病におけるカリプラジンの使用を評価し、うつ病症状の改善におけるカリプラジンの有効性を実証しました。 このレビューは双極性うつ病に焦点を当てていましたが、調査結果はカリプラジンがうつ病性障害の治療に有望である可能性を示唆しています。

   Earleyらによるランダム化比較試験では、 (2021) では、MDD 患者を対象にカリプラジン単独療法が研究されました。 この研究では、ハミルトンうつ病評価スケール（HAM-D）やモンゴメリー・アスベルグうつ病評価スケール（MADRS）などの標準化されたうつ病評価スケールで測定したところ、カリプラジンがプラセボと比較してうつ病症状を有意に軽減することが示されました。

   McIntyreらによる別の研究。 (2020) は、治療抵抗性うつ病患者におけるカリプラジンの有効性と忍容性を調査しました。 その結果、カリプラジンがこの集団における抑うつ症状と機能的転帰の大幅な改善に関連していることが実証されました。

   D2 および D3 ドーパミン受容体における部分アゴニスト活性とセロトニン 5-HT2A 受容体におけるアンタゴニスト活性を伴うカリプラジンの独特の薬理学的プロファイルは、MDD の治療に関連する可能性のある作用機序を示唆しています (Fava, 2016)。 さらに、双極性うつ病の研究では、治療に対するカリプラジンの迅速な反応が観察されています (Durgam et al., 2016)。 MDD におけるカリプラジンの迅速な反応に関する具体的なデータは限られていますが、これらの発見はうつ病の症状を迅速に緩和する可能性を示しています。

   安全性の点では、カリプラジンは他の非定型抗精神病薬と比較して良好な副作用プロファイルを示しています。 Earleyらによる研究。 (2021) は、カリプラジンは一般に忍容性が高く、有害事象の発生率は低いと報告しました。 注目すべきことに、カリプラジンは、他の非定型抗精神病薬と比較して、体重増加および代謝障害の発生率が低いことを示しました（Durgam et al., 2016）。

   MDDの単独療法としてのカリプラジンの有効性と安全性に関する既存の知識のギャップを考慮すると、この特定の集団におけるカリプラジンの潜在的な利点を判断するにはさらなる研究が必要です。 本研究は、MDD 治療の証拠基盤に貢献し、カリプラジンの有効性と安全性についての貴重な洞察を提供することを目的としています。

   カリプラジンの利点

   カリプラジンは、D2 および D3 ドーパミン受容体における部分アゴニスト活性と、セロトニン 5-HT2A 受容体におけるアンタゴニスト活性により、うつ病の複雑な神経生物学に関与する複数の神経伝達物質系を標的とします (Citrome、2016)。 この薬剤には、性的副作用の発生率が低いなどの利点があり、治療アドヒアランスと患者満足度の向上につながる可能性があります（De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017）。 さらに、カリプラジンはより迅速に作用が発現するという予備的な証拠を示しており、MDDにおける迅速な症状軽減の必要性に対処しています（Earley et al., 2019）。 他の非定型抗精神病薬と比較して、体重増加や代謝障害の発生率が低いことを特徴とする有利な副作用プロフィールとともに、単剤療法および増強戦略の両方としての可能性が、より安全で忍容性の高い治療選択肢としての魅力を高めています (De Boerら、2014;Earley ら、2019）。 しかし、MDDの単剤療法としてのカリプラジンの有効性と安全性を包括的に評価するにはさらなる研究が必要であり、この衰弱性疾患を持つ個人の臨床診療を導き、治療成果を高めるための貴重な洞察を提供します。

2. 目的 この試験の主な目的は、モンゴメリー・オスベルグうつ病評価スケール (MADRS) 合計スコアのベースラインから 6 週目までの変化によって測定される、うつ病症状の軽減におけるカリプラジン単独療法の有効性を評価することです。 二次目的には、カリプラジンの安全性と忍容性の評価、全体的な機能への影響の評価、および治療反応の潜在的な予測因子の探索が含まれます。

3. 研究デザイン この試験は、スルタン・カブース大学病院行動医学科で実施される8週間の実用的な非盲検ランダム化対照試験となる。 参加者は、カリプラジン単独療法グループまたは通常の治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 この試験は、ランダム化試験の報告に関する CONSORT ガイドラインに準拠します。

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   ランダム化とブラインド化:

   スクリーニングプロセスとインフォームドコンセントの取得後、適格な参加者は、カリプラジン単独療法グループまたは通常の治療グループの 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。 ランダム化はコンピュータで生成されたランダム化シーケンスを使用して達成され、割り当ての隠蔽は密封された封筒を使用して保証されます。 介入の性質上、参加者や研究者の盲検化は不可能です。 ただし、どこにいても結果の評価者を盲目にする努力が払われるでしょう。

4. 参加者 4.1 参加資格基準

   包含基準:

   • 18歳から65歳までの成人
   • DSM-5 基準に基づく大うつ病性障害の診断
   • 抗うつ薬療法単独では不十分な反応

   除外基準:

   • 双極性障害または精神病性障害の病歴
   • 現在の薬物乱用または依存症
   • 研究の評価または治療を妨げる可能性のある重大な合併症

5. 介入 5.1 カリプラジン単独療法グループ このグループの参加者は、大うつ病性障害の治療のための単独療法としてカリプラジンを受けます。 開始用量は個々の患者の特性に基づいて決定され、必要に応じて漸増されます。

   5.2 通常のグループの治療 このグループの参加者は、抗うつ薬、心理療法、またはその両方の組み合わせを含む、大うつ病性障害の標準治療を受けます。 具体的な治療法は担当医師によって決定されます。

6. 結果測定 6.1 主な結果測定 主な結果測定は、モンゴメリー・オスベルグうつ病評価スケール (MADRS) 合計スコアのベースラインから 6 週目までの変化となります。 MADRS は、うつ病の症状の重症度を評価する臨床医が評価するスケールとして広く使用されています。 スコアが高いほど症状が重篤であることを示し、スコアが低いほど症状が改善していることを示します。

6.2 副次的結果の尺度

• Clinical Global Impression (CGI): このスケールは、病気の重症度と改善の全体的な評価を提供します。 これは、ベースラインから 8 週目までの変化を評価するために使用されます。
• 有害事象と忍容性の評価: 有害事象は試験期間中モニタリングされ、参加者は介入の忍容性が評価されます。

サンプルサイズの計算:

この臨床試験のサンプル数の計算は、大うつ病性障害の単独療法としてのカリプラジンの有効性を通常の治療法と比較して評価するという主な目的に基づいています。 計算では次の仮定が行われます。

• 統計検出力: 研究の望ましい統計検出力は 80% (検出力 = 0.80) に設定されます。 これは、この研究が、有意差が実際に存在する場合に 80% の確率で有意差を検出することを目的としていることを示しています。
• 有意水準: 有意水準 (アルファ) は 0.05 に設定されます。 これは、帰無仮説が真である場合にそれを棄却する許容可能な確率を表します。
• 効果量: 以前の研究または臨床データに基づいて、中程度の効果量 0.5 が想定されます。 この効果量は、カリプラジン単独療法と通常のグループとしての治療との間の中程度の差を表します。
• アウトカム測定：主要なアウトカム測定は、ハミルトンうつ病評価スケール（HAM-D）やモンゴメリー・オスベルグうつ病評価スケール（MADRS）などの標準化された評価スケールを使用して測定されるうつ病症状の変化です。
• 減少率: 研究中の潜在的な参加者の脱落または撤退を考慮すると、20% の減少率が予想されます。

これらの仮定に基づいて、適切な統計手法を使用してサンプル サイズの計算を実行できます。 たとえば、独立したグループの 2 サンプル t 検定に基づく検出力分析を実行できます。 統計ソフトウェアまたはサンプル サイズ計算機を使用すると、必要な最小サンプル サイズを決定できます。

両方のグループ（カリプラジン単独療法と通常の治療）への均等な割り当てと両側検定を仮定すると、グループごとに必要な最小サンプルサイズを計算できます。 前述の仮定を考慮し、検出力 80%、有意水準 0.05、中程度の効果サイズ 0.5、予想減少率 20% を使用すると、グループあたりの推定最小サンプル サイズはおよそ次のようになります。

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + 離職率) N = [(1.96 + 0.84) / 0.5]² * (1 + 0.20) N = 4.8² * 1.20 N ≈ 55

したがって、グループあたり最低 55 人の参加者 (カリプラジン単独療法と通常の治療) が必要となり、合計サンプルサイズは 110 人になります。

データ収集プロセス:

この試験におけるデータ収集プロセスには、ベースラインおよび研究期間全体を通じて定期的な間隔での評価が含まれます。 訓練を受けた臨床医や研究者は、HAM-D や MADRS などの標準化された評価スケールを使用して、うつ病の症状の変化を評価します。 これらの評価は、信頼性の高いデータ収集を確保するために、標準化された一貫した方法で実施されます。

一次アウトカムの尺度に加えて、奏効率、寛解率、機能改善、生活の質などの二次アウトカムの尺度も評価されます。 データ収集スケジュールは事前に決定され、コンプライアンスと評価のタイムリーな完了を保証するために参加者に通知されます。

治療アドヒアランス、併用薬、有害事象に関するデータも収集されます。 参加者は、治験中に経験した副作用や有害事象を報告するよう指示されます。 研究担当者は、これらの出来事を、その重症度や研究介入との関係を含めて体系的に文書化します。

トライアルの終了:

治験は、以下を含むがこれらに限定されない特定の状況下では途中で終了される場合があります。

1. 有害事象: 研究介入に関連して重篤な有害事象または副作用が許容できないレベルで発生した場合、参加者の安全を確保するために試験が中止される場合があります。
2. 有効性の欠如：中間分析またはデータモニタリングにより、通常の治療群と比較してカリプラジン単独療法群の有効性が明らかに欠如していることが判明した場合、試験は中止される可能性があります。
3. 倫理的考慮事項: 参加者の権利の侵害や非倫理的な行為など、治験中に倫理上の懸念が生じた場合、治験は中止される場合があります。

治験終了の決定は、研究責任者が研究チーム、倫理委員会、関連規制当局と協議の上、決定します。

副作用：

副作用と有害事象のモニタリングと記録は、この試験の重要な部分です。 参加者は、研究介入（カリプラジン単独療法）または通常の治療に関連する潜在的な副作用がないか、研究期間を通じて注意深く監視されます。 報告された副作用は、その性質、重症度、持続期間、解消状況などを含めて記録されます。

参加者の安全を確保するために、有害事象を報告および管理するシステムが確立されます。 規制ガイドラインで定義されている重篤な有害事象は、確立された報告スケジュールに従って、適切な規制当局および倫理委員会に報告されます。

参加者の払い戻し:

治験の参加者は、参加費および関連費用の払い戻しを受けることができます。 払い戻しの詳細は、インフォームドコンセントのプロセス中に参加者に明確に伝えられます。 払い戻しには、旅費、宿泊費、治験への参加により発生した追加費用などの合理的な費用が含まれる場合があります。 払い戻しプロセスは、現地の規制および機関のポリシーに従って行われます。

トライアルと品質のモニタリング:

治験の完全性と品質を確保するために、治験と品質のモニタリング活動が実施されます。 これには、研究プロトコルの順守、適正臨床基準 (GCP) ガイドラインの順守、およびデータの正確性を確保するために、研究チームによる定期的なモニタリング訪問が含まれます。 データ監視は、収集されたデータの完全性と一貫性を検証するために実行されます。

さらに、試験の進行状況を監視し、参加者の安全性を評価し、中間データをレビューするために、独立したデータおよび安全性監視委員会が設立される場合があります。 この委員会は定期的に治験データを検討し、事前に定義された基準に基づいて治験の継続、変更、または終了に関する推奨事項を提供します。

さらに、懸念事項に対処し、指導を提供し、治験の円滑な実施を確保するために、研究チーム、研究者、研究担当者の間で定期的な会議とコミュニケーションチャネルが確立されます。

収集されたデータの品質と信頼性を維持するために、研究員のトレーニング、標準作業手順 (SOP) の順守、厳格なデータ管理慣行などの品質管理措置が実施されます。

これらの治験および品質モニタリング活動は、治験結果の妥当性、参加者の安全性、規制および倫理ガイドラインの順守を確保するために非常に重要です。

データ分析計画:

この試験から収集されたデータは、通常の治療と比較して、大うつ病性障害の単独療法としてのカリプラジンの有効性と安全性を評価するために、適切な統計的手法を使用して分析されます。 一次分析は治療意図（ITT）の原則に基づいて実施され、アドヒアランスやプロトコールの逸脱に関係なく、すべての参加者がランダム化された治療割り当てに従って分析されます。

標準化された評価スケールによって評価されるうつ病症状の変化である主要評価項目は、共分散分析 (ANCOVA) や線形回帰などの適切な統計検定を使用して分析され、ベースライン スコアおよびその他の関連する共変量が調整されます。 治療効果は、カリプラジン単独療法群と通常の治療群との間の平均差または効果量を、対応する信頼区間および p 値とともに計算することによって推定されます。

奏効率、寛解率、機能改善、生活の質などの副次的結果の尺度は、カテゴリ別結果についてはカイ二乗検定またはロジスティック回帰、連続的結果については t 検定または線形回帰などの適切な統計的手法を使用して分析されます。 。

サブグループ分析は、人口統計学的または臨床的特徴に基づいて、特定の患者集団における潜在的な治療効果を調査するために実施される場合があります。 これらのサブグループ分析は科学的根拠に基づいて事前に指定され、慎重に解釈されます。

有害事象と副作用は、その頻度、重症度、研究介入との関係を含めて説明的に要約されます。 有害事象の発生率は、カイ二乗検定やフィッシャーの直接確率検定などの適切な統計検定を使用して、2 つの治療グループ間で比較されます。

感度分析は、欠損データの処理、欠損値の代入、プロトコル逸脱の考慮などのさまざまな方法を検討することにより、結果の堅牢性を評価するために実行できます。

すべての統計分析は、適切な統計ソフトウェア (SPSS、SAS、R など) を使用して実行され、特に指定がない限り、有意水準は α=0.05 に設定されます。

資金提供:

この臨床試験はオマーン研究評議会（TRC）から資金提供されることが提案されている。 TRC は、医学や健康科学を含むさまざまな分野の研究イニシアチブを促進および支援する上で重要な役割を果たしています。 TRC からの資金は、研究職員の給与、治験薬の調達、データ収集ツール、その他の必須物資など、治験を成功裏に実施するために必要なリソースを提供します。

データの配布:

この臨床試験の結果は、幅広いアクセスを確保し、科学コミュニティの知識ベースに貢献するために、さまざまなチャネルを通じて広められます。 結果は査読済みの科学雑誌に掲載するために提出され、研究結果の厳格な評価と普及が可能になります。 研究チームはまた、国内外の会議や学術会議で研究結果を発表し、議論、フィードバック、知識交換の機会を提供します。

さらに、試験結果の概要は一般の人にもわかりやすい形式で作成され、参加者、医療専門家、患者擁護団体と共有されます。 これは、研究結果と大うつ病性障害の管理に対するその潜在的な影響についての一般の理解を高めるのに役立ちます。

さらに、試験結果は規制当局や医療政策立案者と共有され、大うつ病性障害の単独療法としてのカリプラジンの使用に関連する意思決定プロセスに情報を提供する可能性があります。 必要なデータ共有またはデータ アーカイブの要件は、組織のポリシー、倫理ガイドライン、および該当する規制要件に従って満たされます。

全体として、データの普及は、知識の進歩と患者ケアの改善に貢献することを目的として、透明性、科学的厳密さ、さまざまな関係者のニーズへの配慮をもって行われます。