Effektiviteten av Cariprazine monoterapi för behandling av allvarlig depressiv sjukdom

1. Introduktion:

   Major Depressive Disorder (MDD) är ett mycket utbrett och försvagande psykiatriskt tillstånd som kännetecknas av ihållande känslor av sorg, förlust av intresse eller nöje, förändringar i aptit och sömnmönster, trötthet och försämrad koncentration (American Psychiatric Association, 2013). Det påverkar cirka 300 miljoner människor över hela världen och är en ledande orsak till funktionshinder globalt (World Health Organization, 2017). Trots tillgången till olika behandlingsalternativ, inklusive selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), upplever en betydande andel av individer med MDD otillräckligt svar, kvarvarande symtom och funktionsnedsättning (Rush et al., 2006) ).

   Cariprazin, ett atypiskt antipsykotiskt medel, har visat sig vara effektivt vid behandling av bipolär depression (Citrome et al., 2013). Den har en unik farmakologisk profil, med partiell agonistaktivitet vid D2- och D3-dopaminreceptorer och antagonistaktivitet vid serotonin 5-HT2A-receptorer (Durgam et al., 2016). Depressionens komplexa neurobiologi, som involverar flera neurotransmittorsystem, tyder på att Cariprazins verkningsmekanism kan ha terapeutisk potential för MDD (Fava, 2016).

   Litteraturöversikt Flera studier har undersökt den potentiella effekten och säkerheten av Cariprazine vid behandling av egentlig depression (MDD). Medan Cariprazine för närvarande är godkänt för behandling av bipolär depression, är dess effektivitet som monoterapi för MDD fortfarande ett undersökningsområde.

   En systematisk översikt och metaanalys av Durgam et al. (2016) utvärderade användningen av Cariprazin vid bipolär depression, vilket visade dess effektivitet för att förbättra depressiva symtom. Även om granskningen fokuserade på bipolär depression, tyder resultaten på att Cariprazin kan vara lovande för behandling av depressiva sjukdomar.

   I en randomiserad kontrollerad studie av Earley et al. (2021), Cariprazine monoterapi undersöktes hos patienter med MDD. Studien visade att Cariprazine signifikant minskade depressiva symtom jämfört med placebo, mätt med standardiserade depressionsskalor som Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) och Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

   En annan studie av McIntyre et al. (2020) undersökte effekten och tolerabiliteten av Cariprazin hos patienter med behandlingsresistent depression. Resultaten visade att Cariprazin var associerat med signifikanta förbättringar av depressiva symtom och funktionella resultat i denna population.

   Cariprazins unika farmakologiska profil, med partiell agonistaktivitet vid D2- och D3-dopaminreceptorer och antagonistaktivitet vid serotonin 5-HT2A-receptorer, antyder en verkningsmekanism som kan vara relevant för behandling av MDD (Fava, 2016). Dessutom har Cariprazins snabba behandlingssvar observerats i studier av bipolär depression (Durgam et al., 2016). Även om specifika data om Cariprazins snabba respons vid MDD är begränsad, indikerar dessa fynd potentialen för en snabb lindring av depressiva symtom.

   När det gäller säkerhet har Cariprazin visat en gynnsam biverkningsprofil jämfört med andra atypiska antipsykotika. En studie av Earley et al. (2021) rapporterade att Cariprazin i allmänhet tolererades väl, med en låg förekomst av biverkningar. Noterbart uppvisade Cariprazin en lägre incidens av viktökning och metabola störningar jämfört med andra atypiska antipsykotika (Durgam et al., 2016).

   Med tanke på de befintliga kunskapsluckorna om Cariprazins effekt och säkerhet som monoterapi för MDD, behövs ytterligare forskning för att fastställa dess potentiella fördelar i denna specifika population. Den här studien syftar till att bidra till evidensbasen för behandling av MDD och ge värdefulla insikter om effekten och säkerheten av Cariprazin.

   Fördelar med kariprazin

   Med sin partiella agonistaktivitet vid D2- och D3-dopaminreceptorer och antagonistaktivitet vid serotonin 5-HT2A-receptorer, riktar Cariprazine sig mot flera neurotransmittorsystem som är inblandade i depressionens komplexa neurobiologi (Citrome, 2016). Denna medicin erbjuder fördelar som en lägre förekomst av sexuella biverkningar, vilket potentiellt leder till förbättrad behandlingsföljsamhet och patienttillfredsställelse (De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017). Dessutom har Cariprazine visat preliminära bevis på en snabbare insättande av verkan, vilket adresserar behovet av snabb symtomlindring vid MDD (Earley et al., 2019). Dess potential som både monoterapi- och förstärkningsstrategi, tillsammans med en gynnsam biverkningsprofil som kännetecknas av en lägre incidens av viktökning och metabola störningar jämfört med andra atypiska antipsykotika, bidrar till dess överklagande som ett säkrare och bättre tolererat behandlingsalternativ (De Boer et al., 2014; Earley et al., 2019). Ytterligare forskning behövs dock för att heltäckande utvärdera effekten och säkerheten av Cariprazin som monoterapi för MDD, vilket ger värdefulla insikter för att vägleda klinisk praxis och förbättra behandlingsresultaten för individer med detta försvagande tillstånd.

2. Syfte Det primära syftet med denna studie är att utvärdera effektiviteten av kariprazinmonoterapi för att minska depressiva symtom, mätt genom förändringen från baslinjen till vecka 6 i Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) totalpoäng. Sekundära mål inkluderar att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för kariprazin, utvärdera dess inverkan på den övergripande funktionen och utforska potentiella prediktorer för behandlingssvar.

3. Studiedesign Denna studie kommer att vara en 8 veckors pragmatisk öppen randomiserad kontrollerad studie utförd vid Sultan Qaboos University Hospital Department of Behavioral Medicine. Deltagarna kommer att slumpmässigt tilldelas antingen kariprazinmonoterapigruppen eller behandlingen som vanligt. Studien kommer att följa CONSORTs riktlinjer för rapportering av randomiserade studier

   .

   Randomisering och blindning:

   Efter screeningprocessen och erhållande av informerat samtycke kommer kvalificerade deltagare att slumpmässigt tilldelas en av de två behandlingsgrupperna: Cariprazine monoterapigruppen eller behandlingen som vanligt. Randomisering kommer att uppnås med hjälp av en datorgenererad randomiseringssekvens, och allokeringsdöljning kommer att säkerställas med förseglade kuvert. På grund av interventionens karaktär kommer det inte att vara möjligt att blinda deltagare och forskare. Ansträngningar kommer dock att göras för att blinda resultatbedömare överallt.

4. Deltagare 4.1 Behörighetskriterier

   Inklusionskriterier:

   • Vuxna i åldern 18 till 65 år
   • Diagnos av egentlig depression baserad på DSM-5 kriterier
   • Otillräckligt svar på enbart antidepressiv terapi

   Exklusions kriterier:

   • Historik av bipolär sjukdom eller psykotiska störningar
   • Aktuellt missbruk eller beroende
   • Betydande medicinska komorbiditeter som kan störa studiens bedömningar eller behandling

5. Interventioner 5.1 Cariprazin monoterapigrupp Deltagarna i denna grupp kommer att få kariprazin som monoterapi för behandling av egentlig depression. Startdosen kommer att bestämmas baserat på individuella patientegenskaper och kommer att titreras vid behov.

   5.2 Behandling som vanligt Gruppdeltagare i denna grupp kommer att få standardbehandling för egentlig depression, vilket kan inkludera antidepressiv medicin, psykoterapi eller en kombination av båda. Den specifika behandlingen kommer att bestämmas av den behandlande läkaren.

6. Resultatmått 6.1 Primärt resultatmått Det primära utfallsmåttet kommer att vara förändringen från baslinjen till vecka 6 i Montgomery-Åsbergs totalpoäng för depressionsskalan (MADRS). MADRS är en allmänt använd skala för kliniker som bedömer svårighetsgraden av depressiva symtom. En högre poäng indikerar allvarligare symtom och en minskning av poängen indikerar förbättring.

6.2 Sekundära resultatmått

• Clinical Global Impressions (CGI): Denna skala ger en övergripande bedömning av sjukdomens svårighetsgrad och förbättring. Den kommer att användas för att utvärdera förändringen från baslinje till vecka 8.
• Biverkningar och tolerabilitetsbedömningar: Biverkningar kommer att övervakas under hela försöket, och deltagarna kommer att bedömas med avseende på tolerabiliteten av interventionen.

Beräkning av provstorlek:

Beräkningen av provstorleken för denna kliniska prövning är baserad på det primära syftet att bedöma effekten av Cariprazin som monoterapi för egentlig depression jämfört med behandling som vanligt. Följande antaganden görs för beräkningen:

• Statistisk effekt: Den önskade statistiska styrkan för studien är satt till 80 % (effekt = 0,80). Detta indikerar att studien syftar till att upptäcka en signifikant skillnad om den verkligen existerar med en sannolikhet på 80 %.
• Signifikansnivå: Signifikansnivån (alfa) är satt till 0,05. Detta representerar den acceptabla sannolikheten att förkasta nollhypotesen när den är sann.
• Effektstorlek: En måttlig effektstorlek på 0,5 antas baserat på tidigare forskning eller kliniska data. Denna effektstorlek representerar en måttlig skillnad mellan Cariprazine monoterapi och behandling som vanligt.
• Resultatmått: Det primära utfallsmåttet är förändringen i depressiva symtom mätt med standardiserade betygsskalor som Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) eller Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
• Utmattningsgrad: En utmattningsgrad på 20 % förväntas, vilket står för potentiella deltagare bortfall eller uttag under studien.

Baserat på dessa antaganden kan en beräkning av provstorleken utföras med hjälp av lämpliga statistiska metoder. Till exempel kan en effektanalys baserad på ett tvåprovs t-test för oberoende grupper utföras. Med hjälp av en statistisk programvara eller provstorlekskalkylator kan den minsta nödvändiga provstorleken bestämmas.

Om man antar lika tilldelning till båda grupperna (Cariprazine monoterapi och behandling som vanligt) och ett dubbelsidigt test, kan den minsta erforderliga provstorleken per grupp beräknas. Med tanke på de antaganden som nämns ovan, med en styrka på 80 %, en signifikansnivå på 0,05, en måttlig effektstorlek på 0,5 och en förväntad attrition på 20 %, är den uppskattade minsta urvalsstorleken per grupp ungefär:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + nötningshastighet) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

Därför skulle minst 55 deltagare per grupp (Cariprazine monoterapi och behandling som vanligt) krävas, vilket resulterar i en total provstorlek på 110 deltagare.

Datainsamlingsprocess:

Datainsamlingsprocessen i denna studie kommer att involvera bedömningar vid baslinjen och med regelbundna intervall under hela studieperioden. Utbildade läkare eller forskarpersonal kommer att administrera de standardiserade betygsskalorna, såsom HAM-D eller MADRS, för att utvärdera förändringen av depressiva symtom. Dessa bedömningar kommer att genomföras på ett standardiserat och konsekvent sätt för att säkerställa tillförlitlig datainsamling.

Utöver de primära utfallsmåtten kommer även sekundära utfallsmått som svarsfrekvens, remissionsfrekvens, funktionsförbättring och livskvalitet att bedömas. Datainsamlingsschemat kommer att vara förutbestämt och kommunicerats till deltagarna för att säkerställa efterlevnad och i tid slutförande av bedömningar.

Data om behandlingsföljsamhet, samtidig medicinering och biverkningar kommer också att samlas in. Deltagarna kommer att instrueras att rapportera alla biverkningar eller biverkningar som de upplever under studiens gång. Forskningspersonal kommer att dokumentera dessa händelser, inklusive deras svårighetsgrad och samband med studieinterventionen, på ett systematiskt sätt.

Avslutande av rättegången:

Rättegången kan avslutas i förtid under vissa omständigheter, inklusive men inte begränsat till:

1. Biverkningar: Om det finns en oacceptabel nivå av allvarliga biverkningar eller biverkningar i samband med studieinterventionen, kan prövningen avbrytas för att säkerställa deltagarnas säkerhet.
2. Brist på effekt: Om interimsanalys eller dataövervakning visar en tydlig brist på effekt i gruppen Cariprazine som monoterapi jämfört med gruppen som behandlats som vanligt, kan prövningen avbrytas.
3. Etiska överväganden: Om några etiska problem uppstår under rättegångens gång, såsom brott mot deltagarrättigheter eller oetiska metoder, kan rättegången avslutas.

Beslutet att avsluta prövningen kommer att fattas av huvudutredaren i samråd med forskargruppen, etikkommittén och relevanta tillsynsmyndigheter.

Bieffekter:

Övervakning och dokumentering av biverkningar och biverkningar är en viktig del av denna studie. Deltagarna kommer att övervakas noggrant under hela studieperioden för eventuella biverkningar associerade med studieinterventionen (Cariprazine monoterapi) eller behandlingen som vanligt. Eventuella rapporterade biverkningar kommer att registreras, inklusive deras natur, svårighetsgrad, varaktighet och upplösning.

För att säkerställa deltagarnas säkerhet kommer ett system för rapportering och hantering av negativa händelser att upprättas. Allvarliga ogynnsamma händelser, som definieras av regulatoriska riktlinjer, kommer att rapporteras till lämpliga regulatoriska myndigheter och den etiska kommittén enligt de fastställda rapporteringstiderna.

Ersättning till deltagare:

Deltagare i försöket kan få ersättning för sitt deltagande och relaterade utgifter. Detaljerna för återbetalningen kommer tydligt att meddelas deltagarna under processen för informerat samtycke. Ersättningen kan täcka rimliga utgifter såsom resekostnader, boende och eventuella extra utgifter som uppstår på grund av deltagande i rättegången. Återbetalningsprocessen kommer att följa lokala bestämmelser och institutionella riktlinjer.

Försök och kvalitetsövervakning:

För att säkerställa prövningens integritet och kvalitet kommer prövnings- och kvalitetsövervakningsaktiviteter att genomföras. Detta kommer att involvera regelbundna övervakningsbesök av forskargruppen för att säkerställa efterlevnad av studieprotokollet, efterlevnad av riktlinjer för god klinisk praxis (GCP) och datanoggrannhet. Dataövervakning kommer att utföras för att verifiera att insamlade data är fullständiga och konsekventa.

Dessutom kan en oberoende data- och säkerhetsövervakningskommitté inrättas för att övervaka prövningens framsteg, bedöma deltagarnas säkerhet och granska interimsdata. Denna kommitté kommer med jämna mellanrum att granska prövningsdata och ge rekommendationer om fortsättning, ändring eller avslutande av prövningen baserat på fördefinierade kriterier.

Dessutom kommer regelbundna möten och kommunikationskanaler att upprättas mellan forskargruppen, utredarna och studiepersonalen för att ta itu med eventuella problem, ge vägledning och säkerställa ett smidigt genomförande av försöket.

Kvalitetskontrollåtgärder, inklusive utbildning av forskarpersonal, efterlevnad av standardoperativa procedurer (SOP) och rigorösa datahanteringsmetoder, kommer att implementeras för att upprätthålla kvaliteten och tillförlitligheten hos de insamlade uppgifterna.

Dessa försöks- och kvalitetsövervakningsaktiviteter är avgörande för att säkerställa giltigheten av försöksresultaten, deltagarnas säkerhet och efterlevnad av regulatoriska och etiska riktlinjer.

Dataanalysplan:

Data som samlas in från denna studie kommer att analyseras med hjälp av lämpliga statistiska metoder för att bedöma effektiviteten och säkerheten av Cariprazin som monoterapi för egentlig depression jämfört med behandling som vanligt. Den primära analysen kommer att genomföras utifrån principen intention-to-treat (ITT), där alla deltagare kommer att analyseras enligt sitt randomiserade behandlingsuppdrag, oavsett efterlevnad eller protokollavvikelser.

Det primära utfallsmåttet, som är förändringen av depressiva symtom som bedöms med standardiserade betygsskalor, kommer att analyseras med hjälp av lämpliga statistiska tester, såsom analys av kovarians (ANCOVA) eller linjär regression, justering för baslinjepoäng och andra relevanta kovariater. Behandlingseffekten kommer att uppskattas genom att beräkna medelskillnaden eller effektstorleken mellan Cariprazine monoterapigruppen och behandlingen som vanligt, tillsammans med motsvarande konfidensintervall och p-värden.

Sekundära utfallsmått, inklusive svarsfrekvens, remissionsfrekvens, funktionsförbättring och livskvalitet, kommer att analyseras med hjälp av lämpliga statistiska metoder, såsom chi-kvadrattest eller logistisk regression för kategoriska resultat, och t-tester eller linjär regression för kontinuerliga resultat .

Undergruppsanalyser kan utföras för att utforska potentiella behandlingseffekter i specifika patientpopulationer baserat på demografiska eller kliniska egenskaper. Dessa undergruppsanalyser kommer att vara fördefinierade utifrån vetenskapliga skäl och kommer att tolkas med försiktighet.

Biverkningar och biverkningar kommer att sammanfattas beskrivande, inklusive deras frekvens, svårighetsgrad och förhållande till studieinsatserna. Incidensen av biverkningar kommer att jämföras mellan de två behandlingsgrupperna med hjälp av lämpliga statistiska tester, såsom chi-kvadrattest eller Fishers exakta test.

Känslighetsanalyser kan utföras för att bedöma resultatens robusthet genom att utforska olika metoder för hantering av saknad data, imputering av saknade värden eller redovisning av protokollavvikelser.

Alla statistiska analyser kommer att utföras med hjälp av lämplig statistisk programvara (t.ex. SPSS, SAS, R), och signifikansnivån kommer att sättas till α=0,05, om inte annat anges.

Finansiering:

Denna kliniska prövning föreslås finansieras av forskningsrådet (TRC) i Oman. TRC spelar en viktig roll för att främja och stödja forskningsinitiativ inom olika discipliner, inklusive medicinsk och hälsovetenskap. Finansieringen från TRC kommer att tillhandahålla de nödvändiga resurserna för ett framgångsrikt genomförande av försöket, inklusive löner för forskarpersonal, inköp av studiemediciner, datainsamlingsverktyg och andra viktiga förnödenheter.

Dataspridning:

Resultaten av denna kliniska prövning kommer att spridas genom olika kanaler för att säkerställa bred tillgänglighet och bidra till vetenskapssamhällets kunskapsbas. Resultaten kommer att lämnas in för publicering i peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter, vilket möjliggör rigorös utvärdering och spridning av studieresultaten. Forskargruppen kommer också att presentera resultaten vid nationella och internationella konferenser och vetenskapliga möten, vilket ger möjlighet till diskussion, feedback och kunskapsutbyte.

Dessutom kommer en sammanfattning av försöksresultaten att utarbetas i ett lekmannavänligt format och delas med deltagare, vårdpersonal och patientgrupper. Detta kommer att bidra till att förbättra allmänhetens förståelse för studieresultaten och deras potentiella implikationer för hanteringen av allvarlig depressiv sjukdom.

Dessutom kan prövningsresultaten delas med tillsynsmyndigheter och beslutsfattare inom hälso- och sjukvården för att informera om beslutsprocesser relaterade till användningen av Cariprazin som monoterapi för egentlig depression. Alla nödvändiga krav på datadelning eller dataarkivering kommer att uppfyllas i enlighet med institutionella policyer, etiska riktlinjer och tillämpliga regulatoriska krav.

Sammantaget kommer dataspridning att genomföras med öppenhet, vetenskaplig noggrannhet och hänsyn till olika intressenters behov, i syfte att bidra till att främja kunskap och förbättra patientvården.