A cariprazine monoterápia hatékonysága a súlyos depressziós rendellenességek kezelésében

1. Bevezetés:

   A Major Depressive Disorder (MDD) egy nagyon elterjedt és legyengítő pszichiátriai állapot, amelyet tartós szomorúságérzés, érdeklődés vagy öröm elvesztése, az étvágy és az alvási szokások megváltozása, a fáradtság és a koncentrációs zavar jellemez (American Psychiatric Association, 2013). Világszerte megközelítőleg 300 millió embert érint, és világszerte a fogyatékosság egyik vezető oka (Egészségügyi Világszervezet, 2017). A különféle kezelési lehetőségek – köztük a szelektív szerotonin-újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) és a szerotonin-norepinefrin-újrafelvétel-gátlók (SNRI-k) – elérhetősége ellenére az MDD-ben szenvedő egyének jelentős része nem tapasztal megfelelő választ, maradványtüneteket és funkcionális károsodást (Rush et al., 2006). ).

   A cariprazine, egy atipikus antipszichotikum, hatásosnak bizonyult a bipoláris depresszió kezelésében (Citrome et al., 2013). Egyedülálló farmakológiai profillal rendelkezik, részleges agonista aktivitással a D2 és D3 dopamin receptorokon és antagonista aktivitással a szerotonin 5-HT2A receptorokon (Durgam et al., 2016). A depresszió összetett neurobiológiája, amely több neurotranszmitter rendszert is magában foglal, azt sugallja, hogy a Cariprazine hatásmechanizmusa terápiás potenciált jelenthet az MDD-re (Fava, 2016).

   Irodalmi áttekintés Számos tanulmány vizsgálta a Cariprazine potenciális hatékonyságát és biztonságosságát a Major Depressive Disorder (MDD) kezelésében. Míg a Cariprazine-t jelenleg a bipoláris depresszió kezelésére engedélyezték, az MDD monoterápiájaként való hatékonysága továbbra is vizsgálati terület.

   Durgam et al. szisztematikus áttekintése és metaanalízise. (2016) értékelték a Cariprazine alkalmazását bipoláris depresszióban, bemutatva annak hatékonyságát a depressziós tünetek enyhítésében. Bár az áttekintés a bipoláris depresszióra összpontosított, az eredmények arra utalnak, hogy a Cariprazine ígéretes lehet a depressziós rendellenességek kezelésében.

   Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban Earley et al. (2021) A cariprazine monoterápiát MDD-s betegeken vizsgálták. A tanulmány kimutatta, hogy a cariprazine szignifikánsan csökkentette a depressziós tüneteket a placebóhoz képest, a standardizált depressziót értékelő skálákkal, például a Hamilton-értékelési skála depresszióval (HAM-D) és a Montgomery-Åsberg-féle depressziót értékelő skálával (MADRS) mérve.

   McIntyre és munkatársai egy másik tanulmánya. (2020) a Cariprazine hatékonyságát és tolerálhatóságát vizsgálták kezelésre rezisztens depresszióban szenvedő betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy a cariprazine jelentősen javította a depressziós tüneteket és a funkcionális eredményeket ebben a populációban.

   A cariprazine egyedülálló farmakológiai profilja, a D2 és D3 dopaminreceptorokon részleges agonista aktivitással és a szerotonin 5-HT2A receptorokon antagonista aktivitással, olyan hatásmechanizmusra utal, amely releváns lehet az MDD kezelésében (Fava, 2016). Ezenkívül a cariprazine kezelésre adott gyors reakcióját figyelték meg a bipoláris depresszióval kapcsolatos vizsgálatokban (Durgam et al., 2016). Míg a cariprazine MDD-ben adott gyors válaszreakciójára vonatkozó specifikus adatok korlátozottak, ezek az eredmények a depressziós tünetek azonnali enyhítésének lehetőségét jelzik.

   A biztonságosság szempontjából a Cariprazine kedvező mellékhatásprofilt mutatott más atípusos antipszichotikumokhoz képest. Earley et al. (2021) arról számoltak be, hogy a Cariprazine-t általában jól tolerálták, és alacsony a nemkívánatos események előfordulása. Figyelemre méltó, hogy a Cariprazine kisebb súlygyarapodást és anyagcserezavarokat mutatott, mint más atípusos antipszichotikumok (Durgam et al., 2016).

   Tekintettel a meglévő ismeretek hiányosságaira a Cariprazine MDD monoterápiaként való hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatban, további kutatásokra van szükség annak meghatározásához, hogy milyen előnyei vannak ebben a specifikus populációban. Jelen tanulmány célja, hogy hozzájáruljon az MDD kezelésének bizonyítékalapjához, és értékes betekintést nyújtson a Cariprazine hatékonyságába és biztonságosságába.

   A cariprazine előnyei

   A D2 és D3 dopamin receptorokon kifejtett részleges agonista és a szerotonin 5-HT2A receptorokon kifejtett antagonista hatásával a Cariprazine a depresszió összetett neurobiológiájában szerepet játszó több neurotranszmitter rendszert célozza meg (Citrome, 2016). Ez a gyógyszer olyan előnyökkel jár, mint a szexuális mellékhatások alacsonyabb előfordulási gyakorisága, ami potenciálisan javítja a kezelési adherenciát és a betegek elégedettségét (De Boer et al., 2014; Eramo és mtsai, 2017). Ezen túlmenően, a Cariprazine előzetes bizonyítékokat mutatott be a gyorsabb hatáskezdetre vonatkozóan, kielégítve az azonnali tünetek enyhítésének szükségességét MDD-ben (Earley et al., 2019). Monoterápiás és augmentációs stratégiaként való potenciálja, valamint kedvező mellékhatásprofilja, amelyet a súlygyarapodás és az anyagcserezavarok alacsonyabb előfordulása jellemez más atípusos antipszichotikumokhoz képest, növeli a vonzerejét, mint biztonságosabb és jobban tolerálható kezelési lehetőséget (De Boer). et al., 2014; Earley és mtsai, 2019). További kutatásokra van azonban szükség a Cariprazine, mint MDD monoterápia hatékonyságának és biztonságosságának átfogó értékeléséhez, amely értékes betekintést nyújt a klinikai gyakorlat iránymutatásához és a kezelési eredmények javításához az ilyen gyengítő állapotú egyének esetében.

2. Célkitűzések Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a cariprazine monoterápia hatékonyságának értékelése a depressziós tünetek csökkentésében, a Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS) összpontszámának változása alapján a kiindulási értékről a 6. hétre. A másodlagos célkitűzések közé tartozik a cariprazine biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése, az általános működésre gyakorolt ​​hatásának értékelése, valamint a kezelési válasz lehetséges előrejelzőinek feltárása.

3. A vizsgálat felépítése Ez a vizsgálat egy 8 hetes, gyakorlatias, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálat lesz, amelyet a Sultan Qaboos Egyetemi Kórház Magatartási Orvostudományi Osztályán végeznek. A résztvevőket véletlenszerűen besorolják a cariprazine monoterápiás csoportba vagy a szokásos kezelési csoportba. A vizsgálat a CONSORT randomizált vizsgálatok jelentésére vonatkozó irányelveit követi

   .

   Randomizálás és vakítás:

   A szűrési folyamatot és a tájékozott beleegyezés megszerzését követően a jogosult résztvevőket véletlenszerűen besorolják a két kezelési csoport egyikébe: a Cariprazine monoterápiás csoportba vagy a szokásos kezelési csoportba. A véletlenszerűsítést számítógéppel generált randomizációs szekvencia segítségével érik el, az allokáció elrejtését pedig lezárt borítékok segítségével biztosítják. A beavatkozás természetéből adódóan a résztvevők és a kutatók elvakítása nem lesz megvalósítható. Mindazonáltal mindenhol törekedni fognak arra, hogy elvakítsák az eredményértékelőket.

4. Résztvevők 4.1 Alkalmassági feltételek

   Bevételi kritériumok:

   • 18 és 65 év közötti felnőttek
   • A major depressziós rendellenesség diagnózisa a DSM-5 kritériumok alapján
   • Nem megfelelő válasz önmagában az antidepresszáns terápiára

   Kizárási kritériumok:

   • Bipoláris zavar vagy pszichotikus rendellenességek anamnézisében
   • Jelenlegi szerhasználat vagy függőség
   • Jelentős orvosi kísérőbetegségek, amelyek megzavarhatják a vizsgálat értékelését vagy a kezelést

5. Beavatkozások 5.1 Cariprazine Monotherapy Group A csoport résztvevői cariprazine-t kapnak monoterápiaként súlyos depressziós rendellenességek kezelésére. A kezdő adagot a beteg egyéni jellemzői alapján határozzák meg, és szükség szerint titrálják.

   5.2 A szokásos csoportos kezelés A csoport résztvevői standard kezelésben részesülnek a major depressziós rendellenesség miatt, amely tartalmazhat antidepresszáns gyógyszeres kezelést, pszichoterápiát vagy a kettő kombinációját. A konkrét kezelést a kezelő klinikus határozza meg.

6. Eredménymérések 6.1 Elsődleges eredménymérő Az elsődleges eredménymérő a Montgomery-Åsberg Depresszió Értékelési Skála (MADRS) összpontszámának változása a kiindulási értékről a 6. hétre. A MADRS egy széles körben használt, klinikusok által minősített skála, amely a depressziós tünetek súlyosságát értékeli. A magasabb pontszám súlyosabb tüneteket, a pontszám csökkenése pedig javulást jelez.

6.2 Másodlagos eredményintézkedések

• Klinikai globális benyomások (CGI): Ez a skála átfogó értékelést nyújt a betegség súlyosságáról és a javulásról. Ezt használják a kiindulási állapot és a 8. hét közötti változás értékelésére.
• Nemkívánatos események és tolerálhatósági értékelések: A nemkívánatos eseményeket a vizsgálat során végig figyelemmel kísérik, és a résztvevőket értékelik a beavatkozás tolerálhatósága szempontjából.

A minta méretének kiszámítása:

A klinikai vizsgálat mintaszámának kiszámítása azon az elsődleges célon alapul, hogy a Cariprazine, mint a major depressziós zavar monoterápiájának hatékonyságát értékeljék a szokásos kezeléshez képest. A számításhoz a következő feltételezéseket alkalmazzuk:

• Statisztikai teljesítmény: A vizsgálat kívánt statisztikai teljesítménye 80% (teljesítmény = 0,80). Ez azt jelzi, hogy a vizsgálat célja a szignifikáns különbség kimutatása, ha az valóban létezik, 80%-os valószínűséggel.
• Szignifikancia szint: A szignifikancia szint (alfa) 0,05. Ez a nullhipotézis elutasításának elfogadható valószínűségét jelenti, ha az igaz.
• Hatásméret: A korábbi kutatások vagy klinikai adatok alapján mérsékelt, 0,5-ös hatásméretet feltételezünk. Ez a hatásméret mérsékelt különbséget jelent a Cariprazine monoterápia és a szokásos kezelési csoportok között.
• Eredménymérő: Az elsődleges eredménymérő a depressziós tünetek változása, amelyet olyan szabványos értékelési skálákkal mérnek, mint a Hamilton-féle depressziót értékelő skála (HAM-D) vagy a Montgomery-Åsberg-féle depressziót értékelő skála (MADRS).
• Lemorzsolódási arány: 20%-os lemorzsolódási arány várható, figyelembe véve a résztvevők potenciális lemorzsolódását vagy kilépését a vizsgálat során.

Ezen feltételezések alapján megfelelő statisztikai módszerekkel mintanagyság-számítás végezhető el. Például elvégezhető a független csoportok kétmintás t-próbáján alapuló teljesítményelemzés. Statisztikai szoftver vagy mintanagyság-kalkulátor segítségével meghatározható a minimálisan szükséges mintanagyság.

Mindkét csoporthoz egyenlő elosztást (Cariprazine monoterápia és szokásos kezelés) és kétoldalú tesztet feltételezve kiszámítható a csoportonként szükséges minimális mintanagyság. Figyelembe véve a fent említett feltételezéseket, 80%-os hatvány, 0,05 szignifikanciaszint, 0,5 mérsékelt hatásméret és 20%-os várható kopási arány mellett a becsült minimális mintaszám csoportonként körülbelül:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + kopási arány) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

Ezért csoportonként legalább 55 résztvevőre lenne szükség (Cariprazine monoterápia és kezelés a szokásos módon), így a teljes mintanagyság 110 résztvevő.

Adatgyűjtési folyamat:

Az adatgyűjtési folyamat ebben a kísérletben magában foglalja a kiindulási és rendszeres időközönkénti értékeléseket a vizsgálati időszak során. Képzett klinikusok vagy kutatószemélyzet a szabványos minősítési skálákat, például a HAM-D-t vagy a MADRS-t alkalmazzák a depressziós tünetek változásának értékelésére. Ezeket az értékeléseket szabványosított és következetes módon kell elvégezni a megbízható adatgyűjtés biztosítása érdekében.

Az elsődleges kimeneti mérőszámok mellett a másodlagos kimeneti mérőszámokat is értékelik, például a válaszadási arányt, a remissziós arányt, a funkcionális javulást és az életminőséget. Az adatgyűjtés ütemezését előre meghatározzák, és közlik a résztvevőkkel, hogy biztosítsák az értékelések megfelelőségét és időben történő befejezését.

A kezelés betartására, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre és a nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat is gyűjtik. A résztvevőket utasítják, hogy jelentsenek minden mellékhatást vagy nemkívánatos eseményt, amelyet a vizsgálat során tapasztalnak. A kutatószemélyzet szisztematikusan dokumentálja ezeket az eseményeket, beleértve a súlyosságukat és a vizsgálati beavatkozáshoz való viszonyukat.

A próbaidőszak megszüntetése:

A próba bizonyos körülmények között idő előtt megszakítható, beleértve, de nem kizárólagosan:

1. Nemkívánatos események: Ha a vizsgálati beavatkozással kapcsolatban a súlyos nemkívánatos események vagy mellékhatások elfogadhatatlan szintje áll fenn, a kísérletet a résztvevők biztonsága érdekében le lehet állítani.
2. A hatásosság hiánya: Ha az időközi elemzés vagy az adatok monitorozása egyértelműen a hatékonyság hiányát tárja fel a Cariprazine monoterápiás csoportban a szokásos kezelési csoporthoz képest, a vizsgálatot meg lehet szakítani.
3. Etikai megfontolások: Ha a tárgyalás során etikai aggályok merülnek fel, például a résztvevők jogainak megsértése vagy etikátlan gyakorlat, a tárgyalás megszakítható.

A vizsgálat befejezéséről szóló döntést a vezető kutató hozza meg a kutatócsoporttal, az etikai bizottsággal és az illetékes szabályozó hatóságokkal egyeztetve.

Mellékhatások:

A mellékhatások és nemkívánatos események nyomon követése és dokumentálása ennek a vizsgálatnak elengedhetetlen része. A résztvevőket a vizsgálati időszak alatt szorosan figyelemmel kísérik a vizsgálati beavatkozással (Cariprazine monoterápia) vagy a szokásos kezeléssel kapcsolatos esetleges mellékhatások tekintetében. Minden jelentett mellékhatást rögzítünk, beleértve azok jellegét, súlyosságát, időtartamát és megszűnését.

A résztvevők biztonsága érdekében a nemkívánatos események jelentésére és kezelésére szolgáló rendszert hoznak létre. A szabályozói iránymutatásokban meghatározott súlyos nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a megfelelő szabályozó hatóságoknak és az etikai bizottságnak a megállapított jelentési határidők szerint.

A résztvevők költségtérítése:

A tárgyaláson résztvevők részvételi és kapcsolódó költségeik megtérítését kaphatják. A visszatérítés részleteit egyértelműen közlik a résztvevőkkel a tájékozott hozzájárulási eljárás során. A visszatérítés fedezheti az ésszerű költségeket, mint például az utazási költségeket, a szállásköltséget és a tárgyaláson való részvétel miatt felmerülő további költségeket. A visszatérítési folyamat betartja a helyi szabályozást és intézményi szabályzatot.

Próba- és minőségellenőrzés:

A próba integritásának és minőségének biztosítása érdekében próba- és minőségellenőrzési tevékenységeket hajtanak végre. Ez magában foglalja a kutatócsoport rendszeres ellenőrző látogatásait, hogy biztosítsák a vizsgálati protokollnak való megfelelést, a helyes klinikai gyakorlat (GCP) irányelveinek betartását és az adatok pontosságát. Az összegyűjtött adatok teljességének és konzisztenciájának ellenőrzése érdekében adatfigyelést végeznek.

Ezenkívül független adat- és biztonságfelügyeleti bizottság hozható létre a vizsgálat előrehaladásának felügyeletére, a résztvevők biztonságának értékelésére és az időközi adatok felülvizsgálatára. Ez a bizottság rendszeres időközönként felülvizsgálja a vizsgálati adatokat, és előre meghatározott kritériumok alapján javaslatokat tesz a vizsgálat folytatására, módosítására vagy befejezésére vonatkozóan.

Ezenkívül rendszeres találkozókat és kommunikációs csatornákat hoznak létre a kutatócsoport, a nyomozók és a vizsgálati személyzet között az esetleges aggályok kezelése, útmutatás biztosítása és a vizsgálat zökkenőmentes lefolytatása érdekében.

Az összegyűjtött adatok minőségének és megbízhatóságának megőrzése érdekében minőség-ellenőrzési intézkedéseket vezetnek be, beleértve a kutatószemélyzet képzését, a szabványos működési eljárások (SOP) betartását és a szigorú adatkezelési gyakorlatokat.

Ezek a vizsgálati és minőségellenőrzési tevékenységek kulcsfontosságúak a kísérleti eredmények érvényességének, a résztvevők biztonságának, valamint a szabályozási és etikai irányelvek betartásának biztosításához.

Adatelemzési terv:

Az ebből a vizsgálatból gyűjtött adatokat megfelelő statisztikai módszerekkel elemezzük, hogy értékeljük a Cariprazine, mint a major depressziós zavar monoterápiájának hatékonyságát és biztonságosságát a szokásos kezeléshez képest. Az elsődleges elemzés a kezelési szándék (ITT) elve alapján történik, ahol minden résztvevőt véletlenszerű kezelési beosztásának megfelelően elemeznek, függetlenül az adherenciától vagy a protokoll eltérésétől.

Az elsődleges kimeneti mérőszámot, amely a depressziós tünetek standardizált értékelési skálákkal értékelt változása, megfelelő statisztikai tesztekkel, például kovarianciaanalízissel (ANCOVA) vagy lineáris regresszióval elemzik, az alapértékekhez és más releváns kovariánsokhoz való igazítással. A kezelés hatását a Cariprazine monoterápiás csoport és a szokásos kezelési csoport közötti átlagos különbség vagy hatásméret kiszámításával becsülik meg, a megfelelő konfidenciaintervallumokkal és p-értékekkel együtt.

A másodlagos kimeneti mérőszámokat, ideértve a válaszadási arányokat, a remissziós arányokat, a funkcionális javulást és az életminőséget, megfelelő statisztikai módszerekkel kell elemezni, például khi-négyzet tesztekkel vagy logisztikus regresszióval a kategorikus eredményekhez, és t-tesztekkel vagy lineáris regresszióval a folyamatos eredményekhez .

Alcsoport-elemzések végezhetők a lehetséges kezelési hatások feltárására meghatározott betegpopulációkban a demográfiai vagy klinikai jellemzők alapján. Ezeket az alcsoport-elemzéseket tudományos indokok alapján előre meghatározzák, és óvatosan értelmezik.

A nemkívánatos eseményeket és mellékhatásokat leíró módon összefoglaljuk, beleértve gyakoriságukat, súlyosságukat és a vizsgálati beavatkozásokhoz való viszonyukat. A nemkívánatos események előfordulási arányát a két kezelési csoport között megfelelő statisztikai tesztekkel, például khi-négyzet tesztekkel vagy Fisher-féle egzakt tesztekkel hasonlítják össze.

Érzékenységi elemzések végezhetők az eredmények robusztusságának értékelésére a hiányzó adatok kezelésének, a hiányzó értékek beszámításának vagy a protokolleltérések számbavételének különböző módszereinek feltárásával.

Minden statisztikai elemzést megfelelő statisztikai szoftverrel (pl. SPSS, SAS, R) kell elvégezni, és a szignifikanciaszintet α=0,05-re kell beállítani, hacsak nincs másképp meghatározva.

Finanszírozás:

Ezt a klinikai vizsgálatot az Ománi Kutatási Tanács (TRC) finanszírozza. A TRC létfontosságú szerepet játszik a kutatási kezdeményezések előmozdításában és támogatásában különböző tudományterületeken, beleértve az orvosi és egészségügyi tudományokat is. A TRC finanszírozása biztosítja a szükséges forrásokat a kísérlet sikeres végrehajtásához, beleértve a kutatószemélyzet fizetését, a vizsgálati gyógyszerek beszerzését, az adatgyűjtési eszközöket és más alapvető kellékeket.

Adatterjesztés:

A klinikai vizsgálat eredményeit különféle csatornákon terjesztik, hogy biztosítsák a széles körű hozzáférhetőséget és hozzájáruljanak a tudományos közösség tudásbázisához. Az eredményeket lektorált tudományos folyóiratokban publikálják, ami lehetővé teszi a tanulmányi eredmények szigorú értékelését és terjesztését. A kutatócsoport hazai és nemzetközi konferenciákon, tudományos találkozókon is bemutatja az eredményeket, lehetőséget adva vitára, visszajelzésre és tudáscserére.

Ezen túlmenően a kísérleti eredményekről laikusbarát formátumban összefoglalót készítenek, amelyet megosztanak a résztvevőkkel, az egészségügyi szakemberekkel és a betegvédelmi csoportokkal. Ez elősegíti, hogy a közvélemény jobban megértse a tanulmányi eredményeket és azok lehetséges hatásait a súlyos depressziós rendellenesség kezelésében.

Ezenkívül a kísérleti eredményeket megoszthatják a szabályozó hatóságokkal és az egészségügyi politikai döntéshozókkal, hogy tájékoztassák a Cariprazine-nak a major depressziós zavar monoterápiájaként történő alkalmazásával kapcsolatos döntéshozatali folyamatokat. A szükséges adatmegosztási vagy adatarchiválási követelményeket az intézményi szabályzatokkal, etikai irányelvekkel és a vonatkozó szabályozási követelményekkel összhangban teljesítik.

Összességében az adatterjesztés átláthatósággal, tudományos szigorral és a különböző érdekelt felek igényeinek figyelembe vételével történik, azzal a céllal, hogy hozzájáruljon az ismeretek gyarapításához és a betegellátás javításához.