Eficácia da monoterapia com cariprazina no tratamento do transtorno depressivo maior

1. Introdução:

   O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica altamente prevalente e debilitante, caracterizada por sentimentos persistentes de tristeza, perda de interesse ou prazer, alterações no apetite e nos padrões de sono, fadiga e concentração prejudicada (American Psychiatric Association, 2013). Afeta aproximadamente 300 milhões de pessoas em todo o mundo e é uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo (Organização Mundial da Saúde, 2017). Apesar da disponibilidade de várias opções de tratamento, incluindo inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRIs), uma proporção significativa de indivíduos com TDM apresenta resposta inadequada, sintomas residuais e comprometimento funcional (Rush et al., 2006 ).

   A cariprazina, um antipsicótico atípico, demonstrou eficácia no tratamento da depressão bipolar (Citrome et al., 2013). Possui um perfil farmacológico único, com atividade agonista parcial nos receptores de dopamina D2 e ​​D3 e atividade antagonista nos receptores 5-HT2A da serotonina (Durgam et al., 2016). A complexa neurobiologia da depressão, envolvendo múltiplos sistemas de neurotransmissores, sugere que o mecanismo de ação da cariprazina pode ter potencial terapêutico para TDM (Fava, 2016).

   Revisão da literatura Vários estudos exploraram a potencial eficácia e segurança da Cariprazina no tratamento da Perturbação Depressiva Major (TDM). Embora a cariprazina esteja atualmente aprovada para o tratamento da depressão bipolar, sua eficácia como monoterapia para TDM continua sendo uma área de investigação.

   Uma revisão sistemática e metanálise de Durgam et al. (2016) avaliaram o uso da Cariprazina na depressão bipolar, demonstrando sua eficácia na melhora dos sintomas depressivos. Embora a revisão tenha se concentrado na depressão bipolar, os resultados sugerem que a cariprazina pode ser uma promessa para o tratamento de transtornos depressivos.

   Em um estudo randomizado controlado por Earley et al. (2021), a monoterapia com cariprazina foi investigada em pacientes com MDD. O estudo mostrou que a Cariprazina reduziu significativamente os sintomas depressivos em comparação com o placebo, conforme medido por escalas padronizadas de classificação de depressão, como a Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D) e a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS).

   Outro estudo de McIntyre et al. (2020) examinou a eficácia e a tolerabilidade da Cariprazina em pacientes com depressão resistente ao tratamento. Os resultados demonstraram que a cariprazina foi associada a melhorias significativas nos sintomas depressivos e resultados funcionais nesta população.

   O perfil farmacológico único da cariprazina, com atividade agonista parcial nos receptores de dopamina D2 e ​​D3 e atividade antagonista nos receptores 5-HT2A da serotonina, sugere um mecanismo de ação que pode ser relevante para o tratamento do TDM (Fava, 2016). Além disso, a resposta rápida da cariprazina ao tratamento foi observada em estudos de depressão bipolar (Durgam et al., 2016). Embora os dados específicos sobre a resposta rápida da cariprazina no TDM sejam limitados, esses achados indicam o potencial para um alívio imediato dos sintomas depressivos.

   Em termos de segurança, a cariprazina mostrou um perfil de efeitos colaterais favorável em comparação com outros antipsicóticos atípicos. Um estudo de Earley et al. (2021) relataram que a Cariprazina foi geralmente bem tolerada, com baixa incidência de eventos adversos. Notavelmente, a cariprazina exibiu uma menor incidência de ganho de peso e distúrbios metabólicos em comparação com outros antipsicóticos atípicos (Durgam et al., 2016).

   Dadas as lacunas de conhecimento existentes sobre a eficácia e segurança da cariprazina como monoterapia para TDM, mais pesquisas são necessárias para determinar seus potenciais benefícios nessa população específica. O presente estudo visa contribuir para a base de evidências para o tratamento do TDM e fornecer informações valiosas sobre a eficácia e segurança da cariprazina.

   Vantagens da cariprazina

   Com sua atividade agonista parcial nos receptores de dopamina D2 e ​​D3 e atividade antagonista nos receptores 5-HT2A da serotonina, a cariprazina tem como alvo vários sistemas de neurotransmissores implicados na complexa neurobiologia da depressão (Citrome, 2016). Este medicamento oferece vantagens como uma menor incidência de efeitos colaterais sexuais, levando potencialmente a uma melhor adesão ao tratamento e satisfação do paciente (De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017). Além disso, a cariprazina mostrou evidências preliminares de um início de ação mais rápido, abordando a necessidade de alívio imediato dos sintomas no TDM (Earley et al., 2019). Seu potencial como estratégia de monoterapia e potencialização, juntamente com um perfil favorável de efeitos colaterais caracterizado por uma menor incidência de ganho de peso e distúrbios metabólicos em comparação com outros antipsicóticos atípicos, aumenta seu apelo como uma opção de tratamento mais segura e melhor tolerada (De Boer et al., 2014; Earley et al., 2019). No entanto, mais pesquisas são necessárias para avaliar de forma abrangente a eficácia e segurança da cariprazina como monoterapia para TDM, fornecendo informações valiosas para orientar a prática clínica e melhorar os resultados do tratamento para indivíduos com essa condição debilitante.

2. Objetivos O objetivo principal deste estudo é avaliar a eficácia da monoterapia com cariprazina na redução dos sintomas depressivos, conforme medido pela mudança desde o início até a semana 6 na pontuação total da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). Os objetivos secundários incluem avaliar a segurança e a tolerabilidade da cariprazina, avaliar seu impacto no funcionamento geral e explorar potenciais preditores de resposta ao tratamento.

3. Desenho do estudo Este estudo será um ensaio clínico randomizado controlado pragmático de 8 semanas conduzido no Departamento de Medicina Comportamental do Hospital Universitário Sultan Qaboos. Os participantes serão designados aleatoriamente para o grupo de monoterapia com cariprazina ou para o grupo de tratamento usual. O estudo seguirá as diretrizes do CONSORT para relatar estudos randomizados

   .

   Randomização e cegamento:

   Após o processo de triagem e obtenção do consentimento informado, os participantes elegíveis serão designados aleatoriamente para um dos dois grupos de tratamento: o grupo de monoterapia com cariprazina ou o grupo de tratamento usual. A randomização será obtida usando uma sequência de randomização gerada por computador e a ocultação da alocação será garantida por meio de envelopes lacrados. Devido à natureza da intervenção, o cegamento dos participantes e pesquisadores não será viável. No entanto, esforços serão feitos para cegar avaliadores de resultados em qualquer lugar.

4. Participantes 4.1 Critérios de Elegibilidade

   Critério de inclusão:

   • Adultos de 18 a 65 anos
   • Diagnóstico de transtorno depressivo maior com base nos critérios do DSM-5
   • Resposta inadequada à terapia antidepressiva isoladamente

   Critério de exclusão:

   • Histórico de transtorno bipolar ou transtornos psicóticos
   • Abuso ou dependência atual de substâncias
   • Comorbidades médicas significativas que podem interferir nas avaliações ou tratamento do estudo

5. Intervenções 5.1 Grupo de monoterapia com cariprazina Os participantes deste grupo receberão cariprazina como monoterapia para o tratamento do transtorno depressivo maior. A dose inicial será determinada com base nas características individuais do paciente e será titulada conforme necessário.

   5.2 Grupo de tratamento usual Os participantes deste grupo receberão tratamento padrão para transtorno depressivo maior, que pode incluir medicação antidepressiva, psicoterapia ou uma combinação de ambos. O tratamento específico será determinado pelo médico assistente.

6. Medidas de resultado 6.1 Medida de resultado primário A medida de resultado primário será a mudança da linha de base para a semana 6 na pontuação total da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS). O MADRS é uma escala clínica amplamente utilizada que avalia a gravidade dos sintomas depressivos. Uma pontuação mais alta indica sintomas mais graves e uma diminuição na pontuação indica melhora.

6.2 Medidas de resultados secundários

• Impressões Clínicas Globais (CGI): Esta escala fornece uma avaliação geral da gravidade e melhora da doença. Ele será usado para avaliar a mudança desde o início até a semana 8.
• Eventos adversos e avaliações de tolerabilidade: Os eventos adversos serão monitorados durante todo o estudo e os participantes serão avaliados quanto à tolerabilidade da intervenção.

Cálculo do tamanho da amostra:

O cálculo do tamanho da amostra para este ensaio clínico é baseado no objetivo primário de avaliar a eficácia da Cariprazina como monoterapia para Transtorno Depressivo Maior em comparação com o tratamento usual. As seguintes suposições são feitas para o cálculo:

• Poder estatístico: O poder estatístico desejado do estudo é definido em 80% (poder = 0,80). Isso indica que o estudo visa detectar uma diferença significativa se ela realmente existir com uma probabilidade de 80%.
• Nível de significância: O nível de significância (alfa) é definido em 0,05. Isso representa a probabilidade aceitável de rejeitar a hipótese nula quando ela é verdadeira.
• Tamanho do efeito: um tamanho de efeito moderado de 0,5 é assumido com base em pesquisas anteriores ou dados clínicos. Este tamanho de efeito representa uma diferença moderada entre a monoterapia com cariprazina e os grupos de tratamento usual.
• Medida do resultado: A medida do resultado primário é a mudança nos sintomas depressivos medidos usando escalas de avaliação padronizadas, como a Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D) ou a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS).
• Taxa de atrito: Prevê-se uma taxa de atrito de 20%, contabilizando possíveis desistências ou retiradas de participantes durante o estudo.

Com base nessas suposições, um cálculo do tamanho da amostra pode ser realizado usando métodos estatísticos apropriados. Por exemplo, uma análise de poder baseada em um teste t de duas amostras para grupos independentes pode ser conduzida. Usando um software estatístico ou uma calculadora de tamanho de amostra, o tamanho mínimo de amostra necessário pode ser determinado.

Assumindo alocação igual para ambos os grupos (monoterapia com cariprazina e tratamento como de costume) e um teste bilateral, o tamanho mínimo de amostra necessário por grupo pode ser calculado. Considerando as suposições mencionadas acima, com um poder de 80%, um nível de significância de 0,05, um tamanho de efeito moderado de 0,5 e uma taxa de atrito antecipada de 20%, o tamanho amostral mínimo estimado por grupo é aproximadamente:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + taxa de atrito) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

Portanto, seria necessário um mínimo de 55 participantes por grupo (monoterapia com cariprazina e tratamento como de costume), resultando em uma amostra total de 110 participantes.

Processo de coleta de dados:

O processo de coleta de dados neste estudo envolverá avaliações na linha de base e em intervalos regulares ao longo do período do estudo. Clínicos treinados ou pessoal de pesquisa administrarão as escalas de classificação padronizadas, como HAM-D ou MADRS, para avaliar a mudança nos sintomas depressivos. Essas avaliações serão realizadas de maneira padronizada e consistente para garantir a coleta de dados confiáveis.

Além das medidas de resultados primários, medidas de resultados secundários, como taxas de resposta, taxas de remissão, melhora funcional e qualidade de vida, também serão avaliadas. O cronograma de coleta de dados será predeterminado e comunicado aos participantes para garantir a conformidade e a conclusão oportuna das avaliações.

Dados sobre adesão ao tratamento, medicações concomitantes e eventos adversos também serão coletados. Os participantes serão instruídos a relatar quaisquer efeitos colaterais ou eventos adversos que experimentarem durante o estudo. A equipe de pesquisa documentará esses eventos, incluindo sua gravidade e relação com a intervenção do estudo, de maneira sistemática.

Rescisão do Teste:

O teste pode ser encerrado prematuramente sob certas circunstâncias, incluindo, mas não limitado a:

1. Eventos adversos: Se houver um nível inaceitável de eventos adversos graves ou efeitos colaterais associados à intervenção do estudo, o estudo poderá ser encerrado para garantir a segurança do participante.
2. Falta de eficácia: Se a análise interina ou monitoramento de dados revelar uma clara falta de eficácia no grupo de monoterapia com cariprazina em comparação com o grupo de tratamento usual, o estudo poderá ser descontinuado.
3. Considerações éticas: Se surgirem preocupações éticas durante o estudo, como violação dos direitos do participante ou práticas antiéticas, o estudo poderá ser encerrado.

A decisão de encerrar o estudo será tomada pelo investigador principal em consulta com a equipe de pesquisa, o comitê de ética e as autoridades reguladoras relevantes.

Efeitos colaterais:

Monitorar e documentar efeitos colaterais e eventos adversos é uma parte essencial deste estudo. Os participantes serão monitorados de perto durante todo o período do estudo quanto a quaisquer efeitos colaterais potenciais associados à intervenção do estudo (monoterapia com cariprazina) ou ao tratamento usual. Quaisquer efeitos colaterais relatados serão registrados, incluindo sua natureza, gravidade, duração e resolução.

Para garantir a segurança do participante, será estabelecido um sistema de notificação e gerenciamento de eventos adversos. Eventos adversos graves, conforme definido pelas diretrizes regulatórias, serão relatados às autoridades reguladoras apropriadas e ao comitê de ética de acordo com os prazos de notificação estabelecidos.

Reembolso dos Participantes:

Os participantes do estudo podem receber reembolso por sua participação e despesas relacionadas. Os detalhes do reembolso serão claramente comunicados aos participantes durante o processo de consentimento informado. O reembolso pode cobrir despesas razoáveis, como custos de viagem, acomodação e quaisquer despesas adicionais incorridas devido à participação no estudo. O processo de reembolso seguirá os regulamentos locais e as políticas institucionais.

Testes e monitoramento de qualidade:

Para garantir a integridade e a qualidade do ensaio, serão implementadas atividades de monitoramento do ensaio e da qualidade. Isso envolverá visitas regulares de monitoramento pela equipe de pesquisa para garantir a conformidade com o protocolo do estudo, adesão às diretrizes de Boas Práticas Clínicas (BPC) e precisão dos dados. O monitoramento de dados será realizado para verificar a integridade e consistência dos dados coletados.

Além disso, um comitê independente de monitoramento de dados e segurança pode ser estabelecido para supervisionar o progresso do estudo, avaliar a segurança dos participantes e revisar os dados provisórios. Este comitê revisará periodicamente os dados do estudo e fornecerá recomendações sobre a continuação, modificação ou término do estudo com base em critérios predefinidos.

Além disso, serão estabelecidas reuniões regulares e canais de comunicação entre a equipe de pesquisa, os investigadores e o pessoal do estudo para abordar quaisquer preocupações, fornecer orientação e garantir a condução tranquila do estudo.

Medidas de controle de qualidade, incluindo treinamento de pessoal de pesquisa, adesão a procedimentos operacionais padrão (SOPs) e práticas rigorosas de gerenciamento de dados, serão implementadas para manter a qualidade e a confiabilidade dos dados coletados.

Essas atividades de monitoramento do estudo e da qualidade são cruciais para garantir a validade dos resultados do estudo, a segurança do participante e a adesão às diretrizes éticas e regulatórias.

Plano de análise de dados:

Os dados coletados neste estudo serão analisados ​​usando métodos estatísticos apropriados para avaliar a eficácia e segurança de Cariprazina como monoterapia para Transtorno Depressivo Maior em comparação com o tratamento usual. A análise primária será realizada com base no princípio de intenção de tratar (ITT), onde todos os participantes serão analisados ​​de acordo com sua atribuição de tratamento randomizado, independentemente de adesão ou desvios de protocolo.

A medida de resultado primário, que é a mudança nos sintomas depressivos avaliados por escalas de classificação padronizadas, será analisada usando testes estatísticos apropriados, como análise de covariância (ANCOVA) ou regressão linear, ajustando para pontuações basais e outras covariáveis ​​relevantes. O efeito do tratamento será estimado calculando a diferença média ou o tamanho do efeito entre o grupo de monoterapia com Cariprazina e o grupo de tratamento usual, juntamente com os respectivos intervalos de confiança e valores-p.

Medidas de resultados secundários, incluindo taxas de resposta, taxas de remissão, melhora funcional e qualidade de vida, serão analisadas usando métodos estatísticos apropriados, como testes de qui-quadrado ou regressão logística para resultados categóricos e testes t ou regressão linear para resultados contínuos .

Análises de subgrupos podem ser conduzidas para explorar os efeitos potenciais do tratamento em populações específicas de pacientes com base em características demográficas ou clínicas. Essas análises de subgrupo serão pré-especificadas com base em fundamentos científicos e serão interpretadas com cautela.

Os eventos adversos e efeitos colaterais serão resumidos descritivamente, incluindo sua frequência, gravidade e relação com as intervenções do estudo. As taxas de incidência de eventos adversos serão comparadas entre os dois grupos de tratamento usando testes estatísticos apropriados, como testes qui-quadrado ou testes exatos de Fisher.

As análises de sensibilidade podem ser realizadas para avaliar a robustez dos resultados, explorando diferentes métodos de tratamento de dados ausentes, imputando valores ausentes ou contabilizando desvios de protocolo.

Todas as análises estatísticas serão conduzidas usando software estatístico apropriado (por exemplo, SPSS, SAS, R), e o nível de significância será definido em α=0,05, a menos que especificado de outra forma.

Financiamento:

Este ensaio clínico é proposto para ser financiado pelo Conselho de Pesquisa (TRC) de Omã. O TRC desempenha um papel vital na promoção e apoio a iniciativas de pesquisa em várias disciplinas, incluindo ciências médicas e da saúde. O financiamento do TRC fornecerá os recursos necessários para a implementação bem-sucedida do estudo, incluindo salários do pessoal de pesquisa, aquisição de medicamentos do estudo, ferramentas de coleta de dados e outros suprimentos essenciais.

Disseminação de Dados:

Os resultados deste ensaio clínico serão divulgados através de vários canais para garantir ampla acessibilidade e contribuir para a base de conhecimento da comunidade científica. Os resultados serão submetidos para publicação em revistas científicas com revisão por pares, permitindo uma avaliação rigorosa e divulgação dos resultados do estudo. A equipe de pesquisa também apresentará os resultados em conferências e reuniões científicas nacionais e internacionais, proporcionando uma oportunidade para discussão, feedback e troca de conhecimento.

Além disso, um resumo dos resultados do estudo será preparado em um formato amigável para leigos e compartilhado com participantes, profissionais de saúde e grupos de defesa de pacientes. Isso ajudará a melhorar a compreensão pública dos resultados do estudo e suas possíveis implicações para o manejo do Transtorno Depressivo Maior.

Além disso, os resultados do estudo podem ser compartilhados com autoridades reguladoras e formuladores de políticas de saúde para informar os processos de tomada de decisão relacionados ao uso de cariprazina como monoterapia para transtorno depressivo maior. Quaisquer requisitos necessários de compartilhamento ou arquivamento de dados serão cumpridos de acordo com as políticas institucionais, diretrizes éticas e requisitos regulatórios aplicáveis.

De modo geral, a divulgação dos dados será realizada com transparência, rigor científico e consideração pelas necessidades dos diversos stakeholders, visando contribuir para o avanço do conhecimento e a melhoria da assistência ao paciente.