Eficacia de la monoterapia con cariprazina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor

1. Introducción:

   El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) es una afección psiquiátrica altamente prevalente y debilitante que se caracteriza por sentimientos persistentes de tristeza, pérdida de interés o placer, cambios en el apetito y los patrones de sueño, fatiga y problemas de concentración (American Psychiatric Association, 2013). Afecta a aproximadamente 300 millones de personas en todo el mundo y es una de las principales causas de discapacidad a nivel mundial (Organización Mundial de la Salud, 2017). A pesar de la disponibilidad de varias opciones de tratamiento, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), una proporción significativa de personas con MDD experimentan una respuesta inadecuada, síntomas residuales y deterioro funcional (Rush et al., 2006). ).

   La cariprazina, un antipsicótico atípico, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar (Citrome et al., 2013). Posee un perfil farmacológico único, con actividad agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y D3 y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A (Durgam et al., 2016). La neurobiología compleja de la depresión, que involucra múltiples sistemas de neurotransmisores, sugiere que el mecanismo de acción de la cariprazina puede tener potencial terapéutico para el TDM (Fava, 2016).

   Revisión de la literatura Varios estudios han explorado la posible eficacia y seguridad de la cariprazina en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Si bien la cariprazina está actualmente aprobada para el tratamiento de la depresión bipolar, su eficacia como monoterapia para el trastorno depresivo mayor sigue siendo un área de investigación.

   Una revisión sistemática y metanálisis de Durgam et al. (2016) evaluaron el uso de cariprazina en la depresión bipolar, demostrando su eficacia para mejorar los síntomas depresivos. Aunque la revisión se centró en la depresión bipolar, los hallazgos sugieren que la cariprazina puede resultar prometedora para el tratamiento de los trastornos depresivos.

   En un ensayo controlado aleatorio de Earley et al. (2021), se investigó la monoterapia con cariprazina en pacientes con TDM. El estudio mostró que la cariprazina redujo significativamente los síntomas depresivos en comparación con el placebo, según lo medido por escalas de calificación de depresión estandarizadas, como la escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D) y la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS).

   Otro estudio de McIntyre et al. (2020) examinaron la eficacia y la tolerabilidad de la cariprazina en pacientes con depresión resistente al tratamiento. Los resultados demostraron que la cariprazina se asoció con mejoras significativas en los síntomas depresivos y los resultados funcionales en esta población.

   El perfil farmacológico único de la cariprazina, con actividad agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y D3 y actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A, sugiere un mecanismo de acción que puede ser relevante para el tratamiento de MDD (Fava, 2016). Además, la rápida respuesta de cariprazina al tratamiento se ha observado en estudios de depresión bipolar (Durgam et al., 2016). Si bien los datos específicos sobre la respuesta rápida de cariprazina en MDD son limitados, estos hallazgos indican el potencial para un alivio rápido de los síntomas depresivos.

   En términos de seguridad, la cariprazina ha mostrado un perfil de efectos secundarios favorable en comparación con otros antipsicóticos atípicos. Un estudio de Earley et al. (2021) informaron que, en general, la cariprazina fue bien tolerada, con una baja incidencia de eventos adversos. En particular, la cariprazina mostró una menor incidencia de aumento de peso y alteraciones metabólicas en comparación con otros antipsicóticos atípicos (Durgam et al., 2016).

   Dadas las brechas de conocimiento existentes con respecto a la eficacia y seguridad de la cariprazina como monoterapia para el MDD, se necesita más investigación para determinar sus beneficios potenciales en esta población específica. El presente estudio tiene como objetivo contribuir a la base de evidencia para el tratamiento de MDD y proporcionar información valiosa sobre la eficacia y seguridad de cariprazina.

   Ventajas de la cariprazina

   Con su actividad agonista parcial en los receptores de dopamina D2 y D3 y su actividad antagonista en los receptores de serotonina 5-HT2A, la cariprazina se dirige a múltiples sistemas de neurotransmisores implicados en la compleja neurobiología de la depresión (Citrome, 2016). Este medicamento ofrece ventajas, como una menor incidencia de efectos secundarios sexuales, lo que puede conducir a una mejor adherencia al tratamiento y satisfacción del paciente (De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017). Además, la cariprazina ha mostrado evidencia preliminar de un inicio de acción más rápido, abordando la necesidad de un alivio rápido de los síntomas en MDD (Earley et al., 2019). Su potencial como monoterapia y estrategia de refuerzo, junto con un perfil de efectos secundarios favorable caracterizado por una menor incidencia de aumento de peso y alteraciones metabólicas en comparación con otros antipsicóticos atípicos, se suma a su atractivo como una opción de tratamiento más segura y mejor tolerada (De Boer et al., 2014; Earley et al., 2019). Sin embargo, se necesita más investigación para evaluar exhaustivamente la eficacia y la seguridad de la cariprazina como monoterapia para el MDD, proporcionando información valiosa para guiar la práctica clínica y mejorar los resultados del tratamiento para las personas con esta afección debilitante.

2. Objetivos El objetivo principal de este ensayo es evaluar la eficacia de la monoterapia con cariprazina para reducir los síntomas depresivos, medida por el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS). Los objetivos secundarios incluyen evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la cariprazina, evaluar su impacto en el funcionamiento general y explorar los posibles predictores de la respuesta al tratamiento.

3. Diseño del estudio Este ensayo será un ensayo controlado aleatorio pragmático abierto de 8 semanas realizado en el Departamento de Medicina del Comportamiento del Hospital de la Universidad Sultan Qaboos. Los participantes serán asignados aleatoriamente al grupo de monoterapia con cariprazina o al grupo de tratamiento habitual. El ensayo seguirá las pautas CONSORT para informar ensayos aleatorios.

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   Aleatorización y cegamiento:

   Tras el proceso de selección y la obtención del consentimiento informado, los participantes elegibles se asignarán al azar a uno de los dos grupos de tratamiento: el grupo de monoterapia con cariprazina o el grupo de tratamiento habitual. La aleatorización se logrará mediante una secuencia de aleatorización generada por computadora y el ocultamiento de la asignación se asegurará mediante sobres cerrados. Debido a la naturaleza de la intervención, el cegamiento de los participantes y los investigadores no será factible. Sin embargo, se harán esfuerzos para cegar a los evaluadores de resultados en cualquier lugar.

4. Participantes 4.1 Criterios de elegibilidad

   Criterios de inclusión:

   • Adultos de 18 a 65 años
   • Diagnóstico de trastorno depresivo mayor basado en los criterios del DSM-5
   • Respuesta inadecuada a la terapia antidepresiva sola

   Criterio de exclusión:

   • Antecedentes de trastorno bipolar o trastornos psicóticos
   • Abuso o dependencia actual de sustancias
   • Comorbilidades médicas significativas que pueden interferir con las evaluaciones o el tratamiento del estudio.

5. Intervenciones 5.1 Grupo de monoterapia con cariprazina Los participantes en este grupo recibirán cariprazina como monoterapia para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. La dosis inicial se determinará en función de las características individuales del paciente y se titulará según sea necesario.

   5.2 Grupo de tratamiento habitual Los participantes de este grupo recibirán un tratamiento estándar para el trastorno depresivo mayor, que puede incluir medicamentos antidepresivos, psicoterapia o una combinación de ambos. El tratamiento específico será determinado por el médico tratante.

6. Medidas de resultado 6.1 Medida de resultado principal La medida de resultado principal será el cambio desde el inicio hasta la semana 6 en la puntuación total de la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS). La MADRS es una escala calificada por médicos ampliamente utilizada que evalúa la gravedad de los síntomas depresivos. Una puntuación más alta indica síntomas más graves y una disminución en la puntuación indica mejoría.

6.2 Medidas de resultado secundarias

• Impresiones clínicas globales (CGI): esta escala proporciona una evaluación general de la gravedad y la mejora de la enfermedad. Se utilizará para evaluar el cambio desde el inicio hasta la semana 8.
• Eventos adversos y evaluaciones de tolerabilidad: los eventos adversos se controlarán durante todo el ensayo y se evaluará la tolerabilidad de la intervención en los participantes.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El cálculo del tamaño de la muestra para este ensayo clínico se basa en el objetivo principal de evaluar la eficacia de la cariprazina como monoterapia para el trastorno depresivo mayor en comparación con el tratamiento habitual. Se hacen las siguientes suposiciones para el cálculo:

• Poder estadístico: El poder estadístico deseado del estudio se establece en 80% (poder = 0,80). Esto indica que el estudio tiene como objetivo detectar una diferencia significativa si realmente existe con una probabilidad del 80%.
• Nivel de significancia: El nivel de significación (alfa) se establece en 0,05. Esto representa la probabilidad aceptable de rechazar la hipótesis nula cuando es verdadera.
• Tamaño del efecto: Se supone un tamaño del efecto moderado de 0,5 en base a investigaciones previas o datos clínicos. Este tamaño del efecto representa una diferencia moderada entre los grupos de monoterapia con cariprazina y tratamiento habitual.
• Medida de resultado: la medida de resultado principal es el cambio en los síntomas depresivos medidos mediante escalas de calificación estandarizadas, como la escala de calificación de Hamilton para la depresión (HAM-D) o la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg (MADRS).
• Tasa de deserción: se anticipa una tasa de deserción del 20 %, lo que representa los posibles abandonos o retiros de los participantes durante el estudio.

Sobre la base de estos supuestos, se puede realizar un cálculo del tamaño de la muestra utilizando métodos estadísticos apropiados. Por ejemplo, se puede realizar un análisis de potencia basado en una prueba t de dos muestras para grupos independientes. Usando un software estadístico o una calculadora de tamaño de muestra, se puede determinar el tamaño de muestra mínimo requerido.

Suponiendo una asignación igual a ambos grupos (monoterapia con cariprazina y tratamiento habitual) y una prueba bilateral, se puede calcular el tamaño de muestra mínimo requerido por grupo. Considerando los supuestos mencionados anteriormente, con una potencia del 80 %, un nivel de significación de 0,05, un tamaño del efecto moderado de 0,5 y una tasa de deserción anticipada del 20 %, el tamaño de muestra mínimo estimado por grupo es aproximadamente:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + tasa de deserción) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

Por lo tanto, se requeriría un mínimo de 55 participantes por grupo (monoterapia con cariprazina y tratamiento habitual), lo que da como resultado un tamaño de muestra total de 110 participantes.

Proceso de recopilación de datos:

El proceso de recopilación de datos en este ensayo incluirá evaluaciones al inicio ya intervalos regulares durante todo el período de estudio. Los médicos capacitados o el personal de investigación administrarán las escalas de calificación estandarizadas, como HAM-D o MADRS, para evaluar el cambio en los síntomas depresivos. Estas evaluaciones se llevarán a cabo de manera estandarizada y consistente para garantizar una recopilación de datos confiable.

Además de las medidas de resultado primarias, también se evaluarán las medidas de resultado secundarias, como las tasas de respuesta, las tasas de remisión, la mejora funcional y la calidad de vida. El cronograma de recopilación de datos será predeterminado y comunicado a los participantes para garantizar el cumplimiento y la finalización oportuna de las evaluaciones.

También se recopilarán datos sobre la adherencia al tratamiento, los medicamentos concomitantes y los eventos adversos. Se indicará a los participantes que informen sobre cualquier efecto secundario o evento adverso que experimenten durante el transcurso del ensayo. El personal de investigación documentará estos eventos, incluida su gravedad y relación con la intervención del estudio, de manera sistemática.

Terminación del juicio:

El juicio puede ser terminado prematuramente bajo ciertas circunstancias, incluyendo pero no limitado a:

1. Eventos adversos: si hay un nivel inaceptable de eventos adversos graves o efectos secundarios asociados con la intervención del estudio, el ensayo puede cancelarse para garantizar la seguridad de los participantes.
2. Falta de eficacia: si el análisis intermedio o el seguimiento de los datos revelan una clara falta de eficacia en el grupo de monoterapia con cariprazina en comparación con el grupo de tratamiento habitual, se puede suspender el ensayo.
3. Consideraciones éticas: si surge alguna inquietud ética durante el transcurso del ensayo, como la violación de los derechos de los participantes o prácticas no éticas, el ensayo puede darse por terminado.

La decisión de finalizar el ensayo la tomará el investigador principal en consulta con el equipo de investigación, el comité de ética y las autoridades reguladoras pertinentes.

Efectos secundarios:

Monitorear y documentar los efectos secundarios y los eventos adversos es una parte esencial de este ensayo. Los participantes serán monitoreados de cerca durante todo el período del estudio para detectar posibles efectos secundarios asociados con la intervención del estudio (monoterapia con cariprazina) o el tratamiento habitual. Cualquier efecto secundario informado se registrará, incluida su naturaleza, gravedad, duración y resolución.

Para garantizar la seguridad de los participantes, se establecerá un sistema de notificación y gestión de eventos adversos. Los eventos adversos graves, tal como se definen en las pautas reglamentarias, se informarán a las autoridades reguladoras correspondientes y al comité de ética según los plazos de notificación establecidos.

Reembolso de los Participantes:

Los participantes en el ensayo pueden recibir un reembolso por su participación y los gastos relacionados. Los detalles del reembolso se comunicarán claramente a los participantes durante el proceso de consentimiento informado. El reembolso puede cubrir gastos razonables, como gastos de viaje, alojamiento y cualquier gasto adicional incurrido debido a la participación en el ensayo. El proceso de reembolso se ajustará a las normas locales y políticas institucionales.

Supervisión de prueba y calidad:

Para garantizar la integridad y la calidad del ensayo, se implementarán actividades de seguimiento del ensayo y de la calidad. Esto implicará visitas de control periódicas por parte del equipo de investigación para garantizar el cumplimiento del protocolo del estudio, el cumplimiento de las directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y la precisión de los datos. Se realizará un seguimiento de los datos para verificar la integridad y coherencia de los datos recopilados.

Además, se puede establecer un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad para supervisar el progreso del ensayo, evaluar la seguridad de los participantes y revisar los datos provisionales. Este comité revisará periódicamente los datos del ensayo y proporcionará recomendaciones con respecto a la continuación, modificación o finalización del ensayo en función de criterios predefinidos.

Además, se establecerán reuniones periódicas y canales de comunicación entre el equipo de investigación, los investigadores y el personal del estudio para abordar cualquier inquietud, brindar orientación y garantizar la realización sin problemas del ensayo.

Se implementarán medidas de control de calidad, incluida la capacitación del personal de investigación, el cumplimiento de los procedimientos operativos estándar (SOP) y prácticas rigurosas de gestión de datos, para mantener la calidad y confiabilidad de los datos recopilados.

Estas actividades de monitoreo de calidad y ensayos son cruciales para garantizar la validez de los resultados del ensayo, la seguridad de los participantes y el cumplimiento de las pautas éticas y regulatorias.

Plan de análisis de datos:

Los datos recopilados de este ensayo se analizarán mediante métodos estadísticos apropiados para evaluar la eficacia y la seguridad de la cariprazina como monoterapia para el trastorno depresivo mayor en comparación con el tratamiento habitual. El análisis primario se llevará a cabo según el principio de intención de tratar (ITT), donde todos los participantes serán analizados de acuerdo con su asignación aleatoria de tratamiento, independientemente de la adherencia o las desviaciones del protocolo.

La medida de resultado primaria, que es el cambio en los síntomas depresivos evaluados mediante escalas de calificación estandarizadas, se analizará mediante pruebas estadísticas apropiadas, como análisis de covarianza (ANCOVA) o regresión lineal, ajustando las puntuaciones iniciales y otras covariables relevantes. El efecto del tratamiento se estimará calculando la diferencia media o el tamaño del efecto entre el grupo de monoterapia con cariprazina y el grupo de tratamiento habitual, junto con los correspondientes intervalos de confianza y valores de p.

Las medidas de resultado secundarias, incluidas las tasas de respuesta, las tasas de remisión, la mejora funcional y la calidad de vida, se analizarán mediante métodos estadísticos apropiados, como pruebas de chi-cuadrado o regresión logística para resultados categóricos y pruebas t o regresión lineal para resultados continuos. .

Se pueden realizar análisis de subgrupos para explorar los posibles efectos del tratamiento en poblaciones específicas de pacientes en función de las características demográficas o clínicas. Estos análisis de subgrupos se especificarán previamente en base a fundamentos científicos y se interpretarán con cautela.

Los eventos adversos y los efectos secundarios se resumirán de forma descriptiva, incluida su frecuencia, gravedad y relación con las intervenciones del estudio. Las tasas de incidencia de eventos adversos se compararán entre los dos grupos de tratamiento utilizando las pruebas estadísticas apropiadas, como las pruebas de chi-cuadrado o las pruebas exactas de Fisher.

Se pueden realizar análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados mediante la exploración de diferentes métodos para manejar los datos faltantes, imputar valores faltantes o contabilizar las desviaciones del protocolo.

Todos los análisis estadísticos se realizarán con el software estadístico adecuado (p. ej., SPSS, SAS, R) y el nivel de significación se establecerá en α=0,05, a menos que se especifique lo contrario.

Fondos:

Se propone que este ensayo clínico sea financiado por el Consejo de Investigación (TRC) de Omán. El TRC juega un papel vital en la promoción y el apoyo de iniciativas de investigación en diversas disciplinas, incluidas las ciencias médicas y de la salud. La financiación de TRC proporcionará los recursos necesarios para la implementación exitosa del ensayo, incluidos los salarios del personal de investigación, la adquisición de los medicamentos del estudio, las herramientas de recopilación de datos y otros suministros esenciales.

Difusión de datos:

Los resultados de este ensayo clínico se difundirán a través de varios canales para garantizar una amplia accesibilidad y contribuir a la base de conocimientos de la comunidad científica. Los resultados se enviarán para su publicación en revistas científicas revisadas por pares, lo que permitirá una evaluación rigurosa y la difusión de los resultados del estudio. El equipo de investigación también presentará los hallazgos en conferencias y reuniones científicas nacionales e internacionales, brindando una oportunidad para el debate, la retroalimentación y el intercambio de conocimientos.

Además, se preparará un resumen de los resultados del ensayo en un formato fácil de usar y se compartirá con los participantes, los profesionales de la salud y los grupos de defensa de los pacientes. Esto ayudará a mejorar la comprensión pública de los resultados del estudio y sus posibles implicaciones para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.

Además, los resultados del ensayo pueden compartirse con las autoridades reguladoras y los encargados de formular políticas de atención médica para informar los procesos de toma de decisiones relacionados con el uso de cariprazina como monoterapia para el trastorno depresivo mayor. Todos los requisitos necesarios para compartir o archivar datos se cumplirán de acuerdo con las políticas institucionales, las pautas éticas y los requisitos reglamentarios aplicables.

En general, la difusión de datos se llevará a cabo con transparencia, rigor científico y teniendo en cuenta las necesidades de las distintas partes interesadas, con el objetivo de contribuir al avance del conocimiento y la mejora de la atención al paciente.