Эффективность монотерапии карипразином при лечении большого депрессивного расстройства

1. Введение:

   Большое депрессивное расстройство (БДР) — широко распространенное и изнурительное психическое состояние, характеризующееся стойким чувством грусти, потерей интереса или удовольствия, изменениями аппетита и режима сна, утомляемостью и нарушением концентрации внимания (Американская психиатрическая ассоциация, 2013). Он затрагивает около 300 миллионов человек во всем мире и является основной причиной инвалидности во всем мире (Всемирная организация здравоохранения, 2017 г.). Несмотря на наличие различных вариантов лечения, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), у значительной части пациентов с БДР наблюдается неадекватный ответ, остаточные симптомы и функциональные нарушения (Rush et al., 2006). ).

   Карипразин, атипичный антипсихотик, показал эффективность при лечении биполярной депрессии (Citrome et al., 2013). Он обладает уникальным фармакологическим профилем с частичной агонистической активностью в отношении дофаминовых рецепторов D2 и D3 и антагонистической активностью в отношении серотониновых 5-HT2A-рецепторов (Durgam et al., 2016). Сложная нейробиология депрессии, включающая несколько систем нейротрансмиттеров, предполагает, что механизм действия карипразина может иметь терапевтический потенциал при БДР (Fava, 2016).

   Обзор литературы В нескольких исследованиях изучалась потенциальная эффективность и безопасность карипразина при лечении большого депрессивного расстройства (БДР). Хотя карипразин в настоящее время одобрен для лечения биполярной депрессии, его эффективность в качестве монотерапии БДР остается предметом исследований.

   Систематический обзор и метаанализ Durgam et al. (2016) оценили применение карипразина при биполярной депрессии, продемонстрировав его эффективность в улучшении депрессивных симптомов. Хотя обзор был посвящен биполярной депрессии, полученные данные свидетельствуют о том, что карипразин может быть многообещающим средством для лечения депрессивных расстройств.

   В рандомизированном контролируемом исследовании Earley et al. (2021), Монотерапия карипразином изучалась у пациентов с БДР. Исследование показало, что карипразин значительно уменьшал симптомы депрессии по сравнению с плацебо, что измеряется стандартными шкалами оценки депрессии, такими как шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) и шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS).

   Другое исследование McIntyre et al. (2020) изучали эффективность и переносимость карипразина у пациентов с резистентной к лечению депрессией. Результаты показали, что карипразин был связан со значительным улучшением депрессивных симптомов и функциональных исходов в этой популяции.

   Уникальный фармакологический профиль карипразина с частичной агонистической активностью в отношении дофаминовых рецепторов D2 и D3 и антагонистической активностью в отношении серотониновых 5-HT2A-рецепторов предполагает механизм действия, который может иметь отношение к лечению БДР (Fava, 2016). Кроме того, быстрый ответ карипразина на лечение наблюдался в исследованиях биполярной депрессии (Durgam et al., 2016). Хотя конкретные данные о быстром ответе карипразина при БДР ограничены, эти результаты указывают на возможность быстрого облегчения симптомов депрессии.

   С точки зрения безопасности карипразин показал благоприятный профиль побочных эффектов по сравнению с другими атипичными нейролептиками. Исследование Earley et al. (2021) сообщили, что карипразин в целом хорошо переносился, а частота побочных эффектов была низкой. Примечательно, что по сравнению с другими атипичными нейролептиками карипразин вызывал более низкую частоту увеличения массы тела и метаболических нарушений (Durgam et al., 2016).

   Учитывая существующие пробелы в знаниях об эффективности и безопасности карипразина в качестве монотерапии БДР, необходимы дальнейшие исследования для определения его потенциальных преимуществ у этой конкретной группы населения. Настоящее исследование направлено на то, чтобы внести вклад в доказательную базу лечения БДР и предоставить ценную информацию об эффективности и безопасности карипразина.

   Преимущества карипразина

   Обладая частичной агонистической активностью в отношении дофаминовых рецепторов D2 и D3 и антагонистической активностью в отношении серотониновых 5-HT2A-рецепторов, карипразин нацелен на несколько систем нейротрансмиттеров, вовлеченных в сложную нейробиологию депрессии (Citrome, 2016). Это лекарство предлагает такие преимущества, как более низкая частота сексуальных побочных эффектов, что может привести к повышению приверженности лечению и удовлетворенности пациентов (De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017). Кроме того, карипразин продемонстрировал предварительные данные о более быстром начале действия в связи с необходимостью быстрого облегчения симптомов при БДР (Earley et al., 2019). Его потенциал как в качестве монотерапии, так и в качестве стратегии аугментации, наряду с благоприятным профилем побочных эффектов, характеризующимся более низкой частотой увеличения веса и метаболических нарушений по сравнению с другими атипичными нейролептиками, повышает его привлекательность в качестве более безопасного и лучше переносимого варианта лечения (De Boer). и др., 2014; Эрли и др., 2019). Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для всесторонней оценки эффективности и безопасности карипразина в качестве монотерапии БДР, что позволит получить ценную информацию для руководства клинической практикой и улучшения результатов лечения людей с этим изнурительным состоянием.

2. Цели Главной целью данного исследования является оценка эффективности монотерапии карипразином в снижении симптомов депрессии, измеряемой изменением суммарного балла по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели. Вторичные цели включают оценку безопасности и переносимости карипразина, оценку его влияния на общее функционирование и изучение потенциальных предикторов ответа на лечение.

3. Дизайн исследования Это исследование будет 8-недельным прагматическим открытым рандомизированным контролируемым исследованием, проводимым в отделении поведенческой медицины Университетской больницы Султана Кабуса. Участники будут случайным образом распределены либо в группу монотерапии карипразином, либо в группу обычного лечения. Исследование будет проводиться в соответствии с рекомендациями CONSORT по отчетности о рандомизированных исследованиях.

   .

   Рандомизация и ослепление:

   После процесса скрининга и получения информированного согласия подходящие участники будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения: группу монотерапии карипразином или группу обычного лечения. Рандомизация будет осуществляться с использованием сгенерированной компьютером последовательности рандомизации, а сокрытие распределения будет обеспечиваться с помощью запечатанных конвертов. Из-за характера вмешательства ослепление участников и исследователей невозможно. Тем не менее, везде будут предприняты усилия, чтобы ослепить оценщиков результатов.

4. Участники 4.1 Критерии приемлемости

   Критерии включения:

   • Взрослые в возрасте от 18 до 65 лет
   • Диагностика большого депрессивного расстройства на основании критериев DSM-5
   • Неадекватная реакция на терапию только антидепрессантами

   Критерий исключения:

   • Биполярное расстройство или психотические расстройства в анамнезе
   • Текущее злоупотребление психоактивными веществами или зависимость
   • Серьезные сопутствующие заболевания, которые могут помешать оценке или лечению в рамках исследования.

5. Вмешательства 5.1 Группа монотерапии карипразином Участники этой группы будут получать карипразин в качестве монотерапии для лечения большого депрессивного расстройства. Начальная доза будет определяться на основе индивидуальных особенностей пациента и будет титроваться по мере необходимости.

   5.2 Обычное лечение Группа Участники этой группы получат стандартное лечение большого депрессивного расстройства, которое может включать антидепрессанты, психотерапию или их комбинацию. Конкретное лечение будет определять лечащий врач.

6. Критерии результатов 6.1 Измерение основных результатов Первичным показателем результатов будет изменение общего балла по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS) по сравнению с исходным уровнем по сравнению с 6-й неделей. MADRS — это широко используемая клиническая шкала, которая оценивает тяжесть депрессивных симптомов. Более высокий балл указывает на более серьезные симптомы, а снижение балла указывает на улучшение.

6.2 Вторичные показатели результатов

• Клинические общие впечатления (CGI): Эта шкала дает общую оценку тяжести заболевания и улучшения. Он будет использоваться для оценки изменений по сравнению с исходным уровнем до 8-й недели.
• Нежелательные явления и оценка переносимости. Нежелательные явления будут отслеживаться на протяжении всего испытания, а участники будут оцениваться на предмет переносимости вмешательства.

Расчет размера выборки:

Расчет размера выборки для этого клинического исследования основан на основной цели оценки эффективности карипразина в качестве монотерапии большого депрессивного расстройства по сравнению с обычным лечением. Для расчета сделаны следующие допущения:

• Статистическая мощность: Желаемая статистическая мощность исследования установлена ​​на уровне 80% (мощность = 0,80). Это указывает на то, что исследование направлено на выявление существенной разницы, если она действительно существует, с вероятностью 80%.
• Уровень значимости: уровень значимости (альфа) установлен на уровне 0,05. Это представляет приемлемую вероятность отклонения нулевой гипотезы, когда она верна.
• Величина эффекта: предполагается умеренная величина эффекта 0,5, основанная на предыдущих исследованиях или клинических данных. Эта величина эффекта представляет собой умеренную разницу между монотерапией карипразином и обычными группами лечения.
• Критерий результата: первичным критерием результата является изменение симптомов депрессии, измеряемое с использованием стандартизированных оценочных шкал, таких как шкала оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) или шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS).
• Уровень отсева: ожидается уровень отсева в размере 20% с учетом потенциальных выбывших или выбывших участников во время исследования.

На основе этих предположений можно выполнить расчет размера выборки с использованием соответствующих статистических методов. Например, можно провести анализ мощности на основе двухвыборочного t-критерия для независимых групп. Используя статистическое программное обеспечение или калькулятор размера выборки, можно определить минимальный требуемый размер выборки.

Предполагая равное распределение в обеих группах (монотерапия карипразином и обычное лечение) и двусторонний тест, можно рассчитать минимальный необходимый размер выборки для каждой группы. Принимая во внимание упомянутые выше допущения, мощность 80 %, уровень значимости 0,05, размер умеренного эффекта 0,5 и ожидаемый коэффициент отсева 20 %, оценочный минимальный размер выборки на группу составляет приблизительно:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + коэффициент отсева) N = [(1,96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) Н = 4,8² * 1,20 Н ≈ 55

Таким образом, потребуется минимум 55 участников в группе (монотерапия карипразином и обычное лечение), в результате чего общий размер выборки составит 110 участников.

Процесс сбора данных:

Процесс сбора данных в этом испытании будет включать оценки на исходном уровне и через регулярные промежутки времени в течение всего периода исследования. Обученные клиницисты или исследовательский персонал будут применять стандартизированные оценочные шкалы, такие как HAM-D или MADRS, для оценки изменения депрессивных симптомов. Эти оценки будут проводиться стандартизированным и последовательным образом для обеспечения надежного сбора данных.

В дополнение к первичным показателям исхода также будут оцениваться вторичные показатели исхода, такие как частота ответа, частота ремиссии, функциональное улучшение и качество жизни. График сбора данных будет заранее определен и доведен до сведения участников для обеспечения соблюдения и своевременного завершения оценок.

Также будут собираться данные о приверженности лечению, сопутствующих лекарствах и нежелательных явлениях. Участники будут проинструктированы сообщать о любых побочных эффектах или неблагоприятных событиях, которые они испытают в ходе испытания. Исследовательский персонал будет систематически документировать эти события, включая их тяжесть и связь с исследовательским вмешательством.

Прекращение испытания:

Испытание может быть прекращено досрочно при определенных обстоятельствах, включая, помимо прочего:

1. Нежелательные явления: если имеется неприемлемый уровень тяжелых нежелательных явлений или побочных эффектов, связанных с исследуемым вмешательством, испытание может быть прекращено для обеспечения безопасности участников.
2. Отсутствие эффективности: если промежуточный анализ или мониторинг данных выявляют явное отсутствие эффективности в группе монотерапии карипразином по сравнению с группой, получавшей обычное лечение, исследование может быть прекращено.
3. Этические соображения. Если в ходе исследования возникают какие-либо этические проблемы, такие как нарушение прав участников или неэтичные действия, исследование может быть прекращено.

Решение о прекращении исследования будет принято главным исследователем после консультации с исследовательской группой, комитетом по этике и соответствующими регулирующими органами.

Побочные эффекты:

Мониторинг и документирование побочных эффектов и неблагоприятных событий является неотъемлемой частью этого испытания. Участники будут находиться под пристальным наблюдением в течение всего периода исследования на предмет любых потенциальных побочных эффектов, связанных с исследуемым вмешательством (монотерапия карипразином) или обычным лечением. Будут зарегистрированы любые зарегистрированные побочные эффекты, включая их характер, тяжесть, продолжительность и разрешение.

Для обеспечения безопасности участников будет создана система отчетности и управления неблагоприятными событиями. О серьезных нежелательных явлениях, как это определено нормативными рекомендациями, будет сообщено в соответствующие регулирующие органы и комитет по этике в соответствии с установленными сроками отчетности.

Возмещение участников:

Участники судебного разбирательства могут получить компенсацию за свое участие и связанные с этим расходы. Детали возмещения будут четко сообщены участникам в процессе получения информированного согласия. Возмещение может покрывать разумные расходы, такие как транспортные расходы, проживание и любые дополнительные расходы, понесенные в связи с участием в исследовании. Процесс возмещения будет соответствовать местным правилам и институциональной политике.

Испытание и контроль качества:

Для обеспечения честности и качества испытаний будут проводиться испытания и мероприятия по мониторингу качества. Это будет включать в себя регулярные контрольные визиты исследовательской группы для обеспечения соблюдения протокола исследования, соблюдения рекомендаций Надлежащей клинической практики (GCP) и точности данных. Мониторинг данных будет проводиться для проверки полноты и непротиворечивости собранных данных.

Кроме того, может быть создан независимый комитет по мониторингу данных и безопасности для наблюдения за ходом исследования, оценки безопасности участников и обзора промежуточных данных. Этот комитет будет периодически просматривать данные испытаний и давать рекомендации относительно продолжения, изменения или прекращения испытания на основе заранее определенных критериев.

Кроме того, между исследовательской группой, исследователями и исследовательским персоналом будут установлены регулярные встречи и каналы связи для решения любых проблем, предоставления рекомендаций и обеспечения беспрепятственного проведения испытания.

Меры контроля качества, включая обучение исследовательского персонала, соблюдение стандартных операционных процедур (СОП) и строгие методы управления данными, будут реализованы для поддержания качества и надежности собранных данных.

Эти испытания и мероприятия по мониторингу качества имеют решающее значение для обеспечения достоверности результатов испытаний, безопасности участников и соблюдения нормативных и этических норм.

План анализа данных:

Данные, полученные в ходе этого исследования, будут проанализированы с использованием соответствующих статистических методов для оценки эффективности и безопасности карипразина в качестве монотерапии большого депрессивного расстройства по сравнению с обычным лечением. Первичный анализ будет проводиться на основе принципа намерения лечить (ITT), где все участники будут проанализированы в соответствии с их рандомизированным назначением лечения, независимо от приверженности или отклонений от протокола.

Первичный показатель исхода, который представляет собой изменение депрессивных симптомов, оцениваемых по стандартизированным рейтинговым шкалам, будет проанализирован с использованием соответствующих статистических тестов, таких как анализ ковариации (ANCOVA) или линейная регрессия, с поправкой на исходные баллы и другие соответствующие ковариаты. Эффект лечения будет оцениваться путем расчета средней разницы или величины эффекта между группой, получавшей монотерапию карипразином, и группой, получавшей обычное лечение, а также соответствующими доверительными интервалами и p-значениями.

Вторичные показатели результатов, включая частоту ответа, частоту ремиссии, функциональное улучшение и качество жизни, будут проанализированы с использованием соответствующих статистических методов, таких как тесты хи-квадрат или логистическая регрессия для категориальных результатов и t-тесты или линейная регрессия для непрерывных результатов. .

Анализы подгрупп могут быть проведены для изучения потенциальных эффектов лечения у конкретных групп пациентов на основе демографических или клинических характеристик. Эти анализы подгрупп будут предварительно определены на основе научного обоснования и будут интерпретироваться с осторожностью.

Нежелательные явления и побочные эффекты будут кратко изложены описательно, включая их частоту, тяжесть и связь с исследуемыми вмешательствами. Частота возникновения нежелательных явлений будет сравниваться между двумя группами лечения с использованием соответствующих статистических тестов, таких как критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера.

Анализ чувствительности может быть выполнен для оценки надежности результатов путем изучения различных методов обработки отсутствующих данных, подстановки отсутствующих значений или учета отклонений от протокола.

Все статистические анализы будут проводиться с использованием соответствующего статистического программного обеспечения (например, SPSS, SAS, R), а уровень значимости будет установлен на уровне α = 0,05, если не указано иное.

Финансирование:

Это клиническое испытание предлагается финансировать Исследовательским советом (TRC) Омана. TRC играет жизненно важную роль в продвижении и поддержке исследовательских инициатив в различных дисциплинах, включая медицинские и медицинские науки. Финансирование от TRC предоставит необходимые ресурсы для успешного проведения испытания, включая заработную плату научного персонала, закупку исследуемых препаратов, инструменты для сбора данных и другие необходимые материалы.

Распространение данных:

Результаты этого клинического испытания будут распространяться по различным каналам, чтобы обеспечить широкую доступность и внести свой вклад в базу знаний научного сообщества. Результаты будут представлены для публикации в рецензируемых научных журналах, что позволит провести тщательную оценку и распространение результатов исследования. Исследовательская группа также представит результаты на национальных и международных конференциях и научных встречах, предоставив возможность для обсуждения, обратной связи и обмена знаниями.

Кроме того, краткое изложение результатов испытаний будет подготовлено в удобном для непрофессионалов формате и предоставлено участникам, медицинским работникам и группам защиты интересов пациентов. Это поможет улучшить понимание общественностью результатов исследования и их потенциальных последствий для лечения большого депрессивного расстройства.

Кроме того, результаты испытаний могут быть переданы регулирующим органам и лицам, определяющим политику в области здравоохранения, для информирования процессов принятия решений, связанных с использованием карипразина в качестве монотерапии большого депрессивного расстройства. Любые необходимые требования к совместному использованию или архивированию данных будут выполняться в соответствии с институциональной политикой, этическими принципами и применимыми нормативными требованиями.

В целом распространение данных будет осуществляться с соблюдением прозрачности, научной строгости и учета потребностей различных заинтересованных сторон с целью внести вклад в расширение знаний и улучшение ухода за пациентами.