Efficacia della monoterapia con cariprazina per il trattamento del disturbo depressivo maggiore

1. Introduzione:

   Il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) è una condizione psichiatrica altamente diffusa e debilitante caratterizzata da sentimenti persistenti di tristezza, perdita di interesse o piacere, alterazioni dell'appetito e del sonno, affaticamento e ridotta concentrazione (American Psychiatric Association, 2013). Colpisce circa 300 milioni di persone in tutto il mondo ed è una delle principali cause di disabilità a livello globale (Organizzazione mondiale della sanità, 2017). Nonostante la disponibilità di varie opzioni terapeutiche, inclusi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), una percentuale significativa di individui con MDD sperimenta una risposta inadeguata, sintomi residui e compromissione funzionale (Rush et al., 2006 ).

   La cariprazina, un antipsicotico atipico, ha mostrato efficacia nel trattamento della depressione bipolare (Citrome et al., 2013). Possiede un profilo farmacologico unico, con attività agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e ​​D3 e attività antagonista sui recettori 5-HT2A della serotonina (Durgam et al., 2016). La complessa neurobiologia della depressione, che coinvolge più sistemi di neurotrasmettitori, suggerisce che il meccanismo d'azione della cariprazina potrebbe avere un potenziale terapeutico per la MDD (Fava, 2016).

   Revisione della letteratura Diversi studi hanno esplorato la potenziale efficacia e sicurezza della cariprazina nel trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore (MDD). Mentre Cariprazine è attualmente approvato per il trattamento della depressione bipolare, la sua efficacia come monoterapia per MDD rimane un'area di indagine.

   Una revisione sistematica e una meta-analisi di Durgam et al. (2016) hanno valutato l'uso di Cariprazine nella depressione bipolare, dimostrando la sua efficacia nel migliorare i sintomi depressivi. Sebbene la revisione si sia concentrata sulla depressione bipolare, i risultati suggeriscono che la cariprazina potrebbe essere promettente per il trattamento dei disturbi depressivi.

   In uno studio controllato randomizzato di Earley et al. (2021), la monoterapia con cariprazina è stata studiata in pazienti con MDD. Lo studio ha dimostrato che la cariprazina ha ridotto significativamente i sintomi depressivi rispetto al placebo, come misurato da scale di valutazione della depressione standardizzate come la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) e la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).

   Un altro studio di McIntyre et al. (2020) hanno esaminato l'efficacia e la tollerabilità di Cariprazine in pazienti con depressione resistente al trattamento. I risultati hanno dimostrato che la cariprazina era associata a miglioramenti significativi dei sintomi depressivi e degli esiti funzionali in questa popolazione.

   Il profilo farmacologico unico della cariprazina, con attività agonista parziale sui recettori D2 e ​​D3 della dopamina e attività antagonista sui recettori 5-HT2A della serotonina, suggerisce un meccanismo d'azione che potrebbe essere rilevante per il trattamento della MDD (Fava, 2016). Inoltre, la rapida risposta di Cariprazine al trattamento è stata osservata in studi sulla depressione bipolare (Durgam et al., 2016). Mentre i dati specifici sulla risposta rapida di Cariprazine nella MDD sono limitati, questi risultati indicano il potenziale per un rapido alleviamento dei sintomi depressivi.

   In termini di sicurezza, Cariprazine ha mostrato un profilo di effetti collaterali favorevole rispetto ad altri antipsicotici atipici. Uno studio di Earley et al. (2021) hanno riferito che la cariprazina è stata generalmente ben tollerata, con una bassa incidenza di eventi avversi. In particolare, la cariprazina ha mostrato una minore incidenza di aumento di peso e disturbi metabolici rispetto ad altri antipsicotici atipici (Durgam et al., 2016).

   Date le lacune esistenti nelle conoscenze riguardanti l'efficacia e la sicurezza di Cariprazine come monoterapia per MDD, sono necessarie ulteriori ricerche per determinare i suoi potenziali benefici in questa specifica popolazione. Il presente studio mira a contribuire alla base di prove per il trattamento della MDD e fornire preziose informazioni sull'efficacia e la sicurezza di Cariprazine.

   Vantaggi della cariprazina

   Con la sua attività agonista parziale sui recettori della dopamina D2 e ​​D3 e l'attività antagonista sui recettori della serotonina 5-HT2A, la cariprazina prende di mira molteplici sistemi di neurotrasmettitori implicati nella complessa neurobiologia della depressione (Citrome, 2016). Questo farmaco offre vantaggi come una minore incidenza di effetti collaterali sessuali, portando potenzialmente a una migliore aderenza al trattamento e alla soddisfazione del paziente (De Boer et al., 2014; Eramo et al., 2017). Inoltre, la cariprazina ha mostrato prove preliminari di un inizio d'azione più rapido, affrontando la necessità di un tempestivo sollievo dai sintomi nella MDD (Earley et al., 2019). Il suo potenziale sia come monoterapia che come strategia di potenziamento, insieme a un profilo di effetti collaterali favorevole caratterizzato da una minore incidenza di aumento di peso e disturbi metabolici rispetto ad altri antipsicotici atipici, si aggiunge al suo fascino come opzione terapeutica più sicura e meglio tollerata (De Boer et al., 2014; Earley et al., 2019). Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per valutare in modo completo l'efficacia e la sicurezza di Cariprazine come monoterapia per MDD, fornendo preziose informazioni per guidare la pratica clinica e migliorare i risultati del trattamento per le persone con questa condizione debilitante.

2. Obiettivi L'obiettivo primario di questo studio è valutare l'efficacia della monoterapia con cariprazina nel ridurre i sintomi depressivi, misurata dalla variazione dal basale alla settimana 6 nel punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sicurezza e della tollerabilità di cariprazina, la valutazione del suo impatto sul funzionamento generale e l'esplorazione di potenziali predittori della risposta al trattamento.

3. Disegno dello studio Questo studio sarà uno studio pragmatico controllato randomizzato in aperto di 8 settimane condotto presso il Dipartimento di medicina comportamentale dell'ospedale universitario Sultan Qaboos. I partecipanti verranno assegnati in modo casuale al gruppo in monoterapia con cariprazina o al trattamento come al solito gruppo. Lo studio seguirà le linee guida CONSORT per la segnalazione di studi randomizzati

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   Randomizzazione e accecamento:

   Dopo il processo di screening e l'ottenimento del consenso informato, i partecipanti idonei verranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento: il gruppo in monoterapia con cariprazina o il trattamento come al solito gruppo. La randomizzazione sarà ottenuta utilizzando una sequenza di randomizzazione generata dal computer e l'occultamento dell'allocazione sarà garantito utilizzando buste sigillate. A causa della natura dell'intervento, l'accecamento dei partecipanti e dei ricercatori non sarà fattibile. Tuttavia, saranno compiuti sforzi per accecare i valutatori dei risultati ovunque.

4. Partecipanti 4.1 Criteri di ammissibilità

   Criterio di inclusione:

   • Adulti dai 18 ai 65 anni
   • Diagnosi di disturbo depressivo maggiore basata sui criteri del DSM-5
   • Risposta inadeguata alla sola terapia antidepressiva

   Criteri di esclusione:

   • Storia di disturbo bipolare o disturbi psicotici
   • Abuso o dipendenza attuale da sostanze
   • -Comorbilità mediche significative che possono interferire con le valutazioni o il trattamento dello studio

5. Interventi 5.1 Gruppo in monoterapia con cariprazina I partecipanti a questo gruppo riceveranno cariprazina come monoterapia per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. La dose iniziale sarà determinata in base alle caratteristiche individuali del paziente e sarà titolata secondo necessità.

   5.2 Trattamento come al solito Gruppo I partecipanti a questo gruppo riceveranno un trattamento standard per il disturbo depressivo maggiore, che può includere farmaci antidepressivi, psicoterapia o una combinazione di entrambi. Il trattamento specifico sarà determinato dal medico curante.

6. Misure di esito 6.1 Misura di esito primaria La misura di esito primaria sarà il cambiamento dal basale alla settimana 6 nel punteggio totale della Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). La MADRS è una scala ampiamente utilizzata dai medici che valuta la gravità dei sintomi depressivi. Un punteggio più alto indica sintomi più gravi e una diminuzione del punteggio indica un miglioramento.

6.2 Misure di risultato secondarie

• Impressioni cliniche globali (CGI): questa scala fornisce una valutazione complessiva della gravità e del miglioramento della malattia. Verrà utilizzato per valutare il cambiamento dal basale alla settimana 8.
• Eventi avversi e valutazioni di tollerabilità: gli eventi avversi saranno monitorati durante lo studio e i partecipanti saranno valutati per la tollerabilità dell'intervento.

Calcolo della dimensione del campione:

Il calcolo della dimensione del campione per questo studio clinico si basa sull'obiettivo primario di valutare l'efficacia di Cariprazina come monoterapia per il Disturbo Depressivo Maggiore rispetto al trattamento abituale. Per il calcolo si fanno le seguenti ipotesi:

• Potenza statistica: la potenza statistica desiderata dello studio è fissata all'80% (potenza = 0,80). Ciò indica che lo studio mira a rilevare una differenza significativa se esiste veramente con una probabilità dell'80%.
• Livello di significatività: il livello di significatività (alfa) è fissato a 0,05. Questo rappresenta la probabilità accettabile di rifiutare l'ipotesi nulla quando è vera.
• Dimensione dell'effetto: si presume una dimensione dell'effetto moderata di 0,5 sulla base di precedenti ricerche o dati clinici. Questa dimensione dell'effetto rappresenta una differenza moderata tra i gruppi in monoterapia con cariprazina e il trattamento come al solito.
• Misura dell'esito: la misura dell'esito primario è la variazione dei sintomi depressivi misurata utilizzando scale di valutazione standardizzate come la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D) o la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS).
• Tasso di abbandono: è previsto un tasso di abbandono del 20%, tenendo conto di potenziali abbandoni o ritiri dei partecipanti durante lo studio.

Sulla base di questi presupposti, è possibile eseguire un calcolo della dimensione del campione utilizzando metodi statistici appropriati. Ad esempio, è possibile condurre un'analisi della potenza basata su un t-test a due campioni per gruppi indipendenti. Utilizzando un software statistico o un calcolatore della dimensione del campione, è possibile determinare la dimensione minima del campione richiesta.

Assumendo un'allocazione uguale a entrambi i gruppi (monoterapia con cariprazina e trattamento come di consueto) e un test a due code, è possibile calcolare la dimensione minima del campione richiesta per gruppo. Considerando le ipotesi sopra menzionate, con una potenza dell'80%, un livello di significatività di 0,05, una dimensione dell'effetto moderata di 0,5 e un tasso di abbandono previsto del 20%, la dimensione minima stimata del campione per gruppo è approssimativamente:

N = [(Zα/2 + Zβ) / ES]² * (1 + tasso di abbandono) N = [(1.96 + 0,84) / 0,5]² * (1 + 0,20) N = 4,8² * 1,20 N ≈ 55

Pertanto, sarebbe richiesto un minimo di 55 partecipanti per gruppo (monoterapia con cariprazina e trattamento come di consueto), con una dimensione totale del campione di 110 partecipanti.

Processo di raccolta dei dati:

Il processo di raccolta dei dati in questo studio comporterà valutazioni al basale ea intervalli regolari durante il periodo di studio. Medici qualificati o personale di ricerca somministreranno le scale di valutazione standardizzate, come HAM-D o MADRS, per valutare il cambiamento dei sintomi depressivi. Queste valutazioni saranno condotte in modo standardizzato e coerente per garantire una raccolta di dati affidabile.

Oltre alle misure di esito primario, saranno valutate anche misure di esito secondario come i tassi di risposta, i tassi di remissione, il miglioramento funzionale e la qualità della vita. Il programma di raccolta dei dati sarà predeterminato e comunicato ai partecipanti per garantire il rispetto e il completamento tempestivo delle valutazioni.

Verranno inoltre raccolti dati sull'aderenza al trattamento, sui farmaci concomitanti e sugli eventi avversi. I partecipanti saranno istruiti a segnalare eventuali effetti collaterali o eventi avversi che sperimentano durante il corso del processo. Il personale di ricerca documenterà questi eventi, inclusa la loro gravità e la relazione con l'intervento dello studio, in modo sistematico.

Cessazione del processo:

Il processo può essere interrotto anticipatamente in determinate circostanze, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:

1. Eventi avversi: se esiste un livello inaccettabile di eventi avversi gravi o effetti collaterali associati all'intervento dello studio, lo studio può essere interrotto per garantire la sicurezza dei partecipanti.
2. Mancanza di efficacia: se l'analisi ad interim o il monitoraggio dei dati rivela una chiara mancanza di efficacia nel gruppo in monoterapia con cariprazina rispetto al gruppo trattato come di consueto, lo studio può essere interrotto.
3. Considerazioni etiche: se nel corso del processo sorgono preoccupazioni etiche, come la violazione dei diritti dei partecipanti o pratiche non etiche, il processo può essere interrotto.

La decisione di interrompere lo studio sarà presa dal ricercatore principale in consultazione con il gruppo di ricerca, il comitato etico e le autorità di regolamentazione competenti.

Effetti collaterali:

Il monitoraggio e la documentazione degli effetti collaterali e degli eventi avversi è una parte essenziale di questo studio. I partecipanti saranno attentamente monitorati durante tutto il periodo di studio per eventuali potenziali effetti collaterali associati all'intervento in studio (Cariprazine monoterapia) o al trattamento come al solito. Eventuali effetti collaterali segnalati verranno registrati, inclusa la loro natura, gravità, durata e risoluzione.

Per garantire la sicurezza dei partecipanti, verrà istituito un sistema per la segnalazione e la gestione degli eventi avversi. Gli eventi avversi gravi, come definiti dalle linee guida normative, saranno segnalati alle autorità di regolamentazione competenti e al comitato etico secondo le tempistiche di segnalazione stabilite.

Rimborso dei Partecipanti:

I partecipanti alla sperimentazione possono ricevere il rimborso della partecipazione e delle relative spese. I dettagli del rimborso saranno chiaramente comunicati ai partecipanti durante il processo di consenso informato. Il rimborso può coprire spese ragionevoli come le spese di viaggio, alloggio e qualsiasi spesa aggiuntiva sostenuta a causa della partecipazione alla sperimentazione. Il processo di rimborso aderirà alle normative locali e alle politiche istituzionali.

Prova e monitoraggio della qualità:

Per garantire l'integrità e la qualità della sperimentazione, saranno implementate attività di monitoraggio della sperimentazione e della qualità. Ciò comporterà regolari visite di monitoraggio da parte del team di ricerca per garantire la conformità con il protocollo dello studio, l'aderenza alle linee guida della buona pratica clinica (GCP) e l'accuratezza dei dati. Il monitoraggio dei dati sarà effettuato per verificare la completezza e la coerenza dei dati raccolti.

Inoltre, può essere istituito un comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza per supervisionare i progressi dello studio, valutare la sicurezza dei partecipanti e rivedere i dati provvisori. Questo comitato esaminerà periodicamente i dati dello studio e fornirà raccomandazioni riguardanti la continuazione, la modifica o la conclusione dello studio sulla base di criteri predefiniti.

Inoltre, verranno stabiliti incontri regolari e canali di comunicazione tra il gruppo di ricerca, gli investigatori e il personale dello studio per affrontare eventuali dubbi, fornire indicazioni e garantire il regolare svolgimento del processo.

Misure di controllo della qualità, compresa la formazione del personale di ricerca, il rispetto delle procedure operative standard (SOP) e pratiche rigorose di gestione dei dati, saranno implementate per mantenere la qualità e l'affidabilità dei dati raccolti.

Queste attività di monitoraggio della sperimentazione e della qualità sono fondamentali per garantire la validità dei risultati della sperimentazione, la sicurezza dei partecipanti e il rispetto delle linee guida normative ed etiche.

Piano di analisi dei dati:

I dati raccolti da questo studio saranno analizzati utilizzando metodi statistici appropriati per valutare l'efficacia e la sicurezza di Cariprazine come monoterapia per il Disturbo Depressivo Maggiore rispetto al trattamento abituale. L'analisi primaria sarà condotta sulla base del principio di intenzione di trattare (ITT), in cui tutti i partecipanti verranno analizzati in base al loro assegnazione di trattamento randomizzata, indipendentemente dall'aderenza o dalle deviazioni dal protocollo.

La misura dell'esito primario, che è la variazione dei sintomi depressivi valutati da scale di valutazione standardizzate, sarà analizzata utilizzando test statistici appropriati, come l'analisi della covarianza (ANCOVA) o la regressione lineare, aggiustando per i punteggi di base e altre covariate rilevanti. L'effetto del trattamento sarà stimato calcolando la differenza media o la dimensione dell'effetto tra il gruppo in monoterapia con cariprazina e il gruppo trattato come al solito, insieme ai corrispondenti intervalli di confidenza e valori di p.

Le misure degli esiti secondari, inclusi i tassi di risposta, i tassi di remissione, il miglioramento funzionale e la qualità della vita, saranno analizzati utilizzando metodi statistici appropriati, come test chi-quadrato o regressione logistica per esiti categorici e t-test o regressione lineare per esiti continui .

Possono essere condotte analisi di sottogruppi per esplorare i potenziali effetti del trattamento in specifiche popolazioni di pazienti in base alle caratteristiche demografiche o cliniche. Queste analisi di sottogruppi saranno pre-specificate sulla base di motivazioni scientifiche e saranno interpretate con cautela.

Gli eventi avversi e gli effetti collaterali saranno riassunti in modo descrittivo, inclusa la loro frequenza, gravità e relazione con gli interventi dello studio. I tassi di incidenza degli eventi avversi saranno confrontati tra i due gruppi di trattamento utilizzando test statistici appropriati, come test chi-quadrato o test esatti di Fisher.

Le analisi di sensibilità possono essere eseguite per valutare la robustezza dei risultati esplorando diversi metodi di gestione dei dati mancanti, imputando valori mancanti o contabilizzando le deviazioni dal protocollo.

Tutte le analisi statistiche saranno condotte utilizzando un software statistico appropriato (ad es. SPSS, SAS, R) e il livello di significatività sarà fissato a α=0,05, se non diversamente specificato.

Finanziamento:

Si propone che questa sperimentazione clinica sia finanziata dal Consiglio di ricerca (TRC) dell'Oman. Il TRC svolge un ruolo fondamentale nella promozione e nel sostegno di iniziative di ricerca in varie discipline, comprese le scienze mediche e della salute. Il finanziamento della TRC fornirà le risorse necessarie per il successo dell'implementazione della sperimentazione, compresi gli stipendi del personale di ricerca, l'approvvigionamento dei farmaci dello studio, gli strumenti per la raccolta dei dati e altre forniture essenziali.

Diffusione dei dati:

I risultati di questa sperimentazione clinica saranno divulgati attraverso vari canali per garantire un'ampia accessibilità e contribuire alla base di conoscenze della comunità scientifica. I risultati saranno presentati per la pubblicazione su riviste scientifiche sottoposte a revisione paritaria, consentendo una valutazione rigorosa e la diffusione dei risultati dello studio. Il gruppo di ricerca presenterà inoltre i risultati a conferenze e riunioni scientifiche nazionali e internazionali, offrendo un'opportunità di discussione, feedback e scambio di conoscenze.

Inoltre, un riepilogo dei risultati della sperimentazione sarà preparato in un formato adatto ai non addetti ai lavori e condiviso con partecipanti, operatori sanitari e gruppi di difesa dei pazienti. Ciò contribuirà a migliorare la comprensione da parte del pubblico dei risultati dello studio e delle loro potenziali implicazioni per la gestione del Disturbo Depressivo Maggiore.

Inoltre, i risultati dello studio possono essere condivisi con le autorità regolatorie e i responsabili delle politiche sanitarie per informare i processi decisionali relativi all'uso di Cariprazine come monoterapia per il disturbo depressivo maggiore. Eventuali requisiti di condivisione o archiviazione dei dati necessari saranno soddisfatti in conformità con le politiche istituzionali, le linee guida etiche e i requisiti normativi applicabili.

Nel complesso, la diffusione dei dati sarà condotta con trasparenza, rigore scientifico e considerazione per le esigenze delle varie parti interessate, con l'obiettivo di contribuire all'avanzamento delle conoscenze e al miglioramento della cura del paziente.