Operacja raka tarczycy z autofluorescencją lub bez niej w celu zapobiegania niedoczynności przytarczyc

Cel Celem badania było sprawdzenie, czy zastosowanie obrazowania autofluorescencyjnego (AF) zmniejsza ryzyko rozwoju niedoczynności przytarczyc (hypoPT) po operacji raka tarczycy, całkowitej wycięciu tarczycy (TT) lub całkowitej hemityreoidektomii (cHT).

Kontekst Podstawą leczenia raka tarczycy jest leczenie chirurgiczne. Wielu pacjentów będzie wymagało jedynie operacji polegającej na usunięciu połowy tarczycy, hemityreoidektomii (HT), podczas gdy inni będą musieli usunąć całą tarczycę.1 Można to wykonać w ramach jednego zabiegu – całkowitej tyreoidektomii (TT) lub dwóch zabiegów z kompletną hemityreoidektomią (cHT) po początkowej HT. Wskazaniem do całkowitego usunięcia tarczycy może być usunięcie całej tkanki nowotworowej, w celu ułatwienia leczenia uzupełniającego jodem radioaktywnym, lub jedno i drugie.

Po odpowiednim leczeniu ogólne rokowanie jest bardzo korzystne, a 3-letnie przeżycie całkowite wynosi 98% u wszystkich duńskich pacjentów zdiagnozowanych w 2018 r.2 Dlatego też głównym punktem uwagi jest minimalizacja zachorowalności związanej z leczeniem i umożliwienie przeżycia raka z możliwie najmniejszą liczbą późnych skutków.

Operacja raka tarczycy wiąże się z ogólnym ryzykiem chirurgicznym w postaci krwawienia i infekcji, a specyficznym dla operacji tarczycy jest ryzyko uszkodzenia nerwów krtani, które jest stosunkowo rzadkie i wynosi poniżej 5%. Niedoczynność tarczycy jest obowiązkowa po TT/cHT i występuje u 10-15% po HT.

Specyficzne dla pacjentów po TT/cHT jest uszkodzenie przytarczyc (PG), które prowadzi do niedoczynności przytarczyc (hypoPT).

Ogólnie uważa się, że hipoPT jest powikłaniem chirurgicznym, którego można uniknąć, niemniej jednak, w zależności od przyjętej definicji, występuje stosunkowo często po operacji raka tarczycy.3-5 Tylko pacjenci z TT lub cHT są narażeni na ryzyko rozwoju hipoPT, ponieważ dwie przeciwległe PG nie zostaną zakłócone, a HT na ogół nie jest powiązana z hipoPT.

HipoPT może być przejściowa, ale często jest trwała. Przewlekła hipoPT wymaga dożywotniego nadzoru lekarskiego i leczenia, a ponadto często jest trudna w leczeniu. Wiąże się z ryzykiem powikłań zdrowotnych (nerkowych i neuropsychiatrycznych), często ma charakter objawowy (często poznawczy i nerwowo-mięśniowy) i prowadzi do obniżenia jakości życia.6 Istnieje zatem potrzeba zmniejszenia ryzyka hipoPT po operacji raka tarczycy. Co więcej, ze względu na korzystne rokowania i stosunkowo młody wiek pacjentów, jakakolwiek poprawa doprowadzi do znacznego wydłużenia lat przeżytych bez powikłań u każdego pacjenta i zmniejszenia wydatków na leczenie dla całego społeczeństwa. Niedawno krajowe wytyczne zostały zmienione w celu zmniejszenia liczby pacjentów, którzy będą potrzebowali TT/cHT i w związku z tym będą narażeni na ryzyko hipoPT, nadal jednak istnieje znaczne obciążenie chorobowe, które należy zmniejszyć.

Unikanie hipoPT zależy głównie od doświadczenia i umiejętności chirurga, ponieważ identyfikacja i zachowanie PG może być bardzo trudne ze względu na ich mały rozmiar i delikatną strukturę. Identyfikacja PG jest wizualna i zależy od wiedzy chirurga na temat ich zwykłego położenia względem tarczycy. W przypadku zaawansowanego raka tarczycy zachowanie PG może być niezwykle trudne, ponieważ przeważającym priorytetem jest usunięcie guza pierwotnego i przerzutów sąsiadujących z PG.

Niedawno odkryto, że PG posiadają unikalne właściwości autofluorescencyjne, polegające na tym, że tkanka po naświetleniu światłem podczerwonym o określonej długości fali oddaje światło o określonej długości fali. Tę autofluorescencję (AF) można obserwować podczas operacji za pomocą ręcznej kamery, co ułatwia chirurgowi wizualizację i identyfikację PG.7 Może to potencjalnie prowadzić do lepszego zachowania PG, a tym samym zmniejszenia ryzyka hipoPT.

Projekt badania Planowane badanie to randomizowane, kontrolowane badanie wyższości, składające się z dwóch równoległych ramion. Badacze starają się włączyć do badania pacjentów poddawanych operacjom z powodu raka tarczycy, u których występuje ryzyko rozwoju hipoPT jako powikłania operacji. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do operacji z dodatkowym użyciem AF lub bez niego podczas operacji.

Warunki badania i przebieg praktyczny Badanie ma być prowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus, we współpracy Oddziału Otorynolaryngologii – Chirurgii Głowy i Szyi oraz Oddziału Endokrynologii. Rocznie operuje się tu około 100 pacjentów z powodu raka tarczycy. Kolejnych 4–500 pacjentów jest poddawanych operacji tarczycy z powodu łagodnych chorób, a kolejnych około 300 pacjentów jest operowanych z powodu chorób przytarczyc. W związku z tym przepływ kwalifikujących się pacjentów utrzymuje się na stałym poziomie, a szpital i chirurdzy prowadzący leczenie mają wysokie kwalifikacje do przeprowadzenia tego badania. Dostępne jest obrazowanie autofluorescencyjne za pomocą systemu EleVision IR, które jest stosowane doraźnie w chirurgii tarczycy i przytarczyc.

Przepływ pacjentów Pacjenci kierowani z podejrzeniem raka tarczycy do Kliniki Chirurgii Głowy i Szyi w Szpitalu Uniwersyteckim w Aarhus będą rozważani pod kątem włączenia do badania. Około połowa pacjentów z rakiem tarczycy będzie potrzebowała TT lub cHT i tym samym będzie kwalifikować się do badania. Celem badaczy jest włączenie do badania 110 pacjentów, co powinno być możliwe w ciągu około dwóch lat.

Randomizacja Po wyrażeniu zgody przez pacjenta w elektronicznym narzędziu do gromadzenia danych REDCap zostaną utworzone elektroniczne akta sprawy. Randomizacja odbywa się elektronicznie w dedykowanym module randomizacji REDCap.

Randomizacja będzie stratyfikowana według TT lub cHT.

Interwencja U pacjentów losowo przydzielonych do grupy eksperymentalnej operacja zostanie przeprowadzona dokładnie w taki sam sposób, jak w grupie kontrolnej.

W grupie eksperymentalnej chirurg będzie używał systemu kamer EleVision IR (Medtronic, USA) do wizualizacji PG podczas operacji. Chirurg zastosuje AF w co najmniej dwóch punktach czasowych po każdej stronie szyi: po pierwsze, gdy płat tarczycy zostanie odsłonięty i zmobilizowany, a po drugie po usunięciu płata tarczycy. W przypadku TT czynność tę powtarza się po drugiej stronie szyi. Jeżeli wykonywana jest dyssekcja centralna szyi, po usunięciu wycinek jest również badany za pomocą AF. Autotransplantację przypadkowo usuniętych PG można przeprowadzić po zamrożonym skrawku histologicznym.

Punkty końcowe HipoPT pooperacyjną definiuje się jako hipokalcemię (stężenie zjonizowanego wapnia w osoczu poniżej dolnej granicy referencyjnej, 1,18 mmol/l), z nieodpowiednio niskim poziomem PTH w osoczu (ocenianym na podstawie 2 oddzielnych pomiarów) wymagającym leczenia aktywną witaminą D, jak określono przez lekarza prowadzącego.

Odstępstwo od standardowego leczenia Wszyscy pacjenci, niezależnie od tego, czy zostali losowo przydzieleni do ramienia leczenia standardowego, czy eksperymentalnego, będą leczeni zgodnie z krajowymi wytycznymi klinicznymi opublikowanymi przez Duńską Grupę ds. Raka Tarczycy (DATHYRCA).1 Zakres operacji będzie dokładnie taki sam w obu grupach i nie będzie odbiegać od standardowego leczenia.

Wielkość próby Badacze szacują, że odsetek hipoPT wymagających leczenia w grupie kontrolnej wyniesie około 30%. Redukcja do 10% będzie istotna klinicznie i istotna statystycznie przy α=0,05 z mocą β=0,8 przy włączeniu 98 pacjentów. Aby uwzględnić przypadki rezygnacji, badacze zamierzają włączyć do badania 110 pacjentów, co powinno być możliwe w ciągu około dwóch lat.

Analiza tymczasowa Badacze planują przeprowadzić analizę tymczasową po włączeniu 50 pacjentów posiadających dostępne dane dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego. Badanie może zostać zakończone, jeżeli badacze wykażą, że osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego jest bardzo mało prawdopodobne. Może to wynikać z braku efektu interwencji lub mniejszego niż oczekiwano ryzyka hipoPT w grupie kontrolnej. W obu scenariuszach osiągnięcie pierwszorzędowego punktu końcowego badania byłoby bardzo mało prawdopodobne.

Plan analizy statystycznej Dla głównego punktu końcowego zostanie obliczone względne ryzyko hipoPT wraz z powiązanym 95% przedziałem ufności, a wartość p zostanie obliczona na podstawie testu chi2. Badacze przedstawią przybliżone szacunki, a także skorygowane o operującego chirurga lub podejrzenie przerzutów do węzłów chłonnych w badaniu obrazowym i/lub planowanej sekcji szyi.

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych podobna analiza zostanie przeprowadzona dla danych kategorycznych (trwała hipoPT; zakres operacji; powikłania). Dane ciągłe (redukcja ioPTH, czas do ustąpienia hipoPT, liczba dni hospitalizacji) zostaną opisane i przeanalizowane za pomocą testu t lub testu sumy rang w przypadku danych odbiegających od normy. Punkty końcowe dotyczące przeżycia zostaną opisane za pomocą współczynnika ryzyka z 95% przedziałem ufności.

Charakterystyka pacjenta, w tym dane demograficzne, stan choroby i leczenie, zostaną scharakteryzowane wyłącznie za pomocą statystyk opisowych.

Ryzyko, skutki uboczne i wady Stosowanie AF podczas zabiegu operacyjnego polega jedynie na naświetlaniu pola operacyjnego światłem podczerwonym przez 2 do 5 minut za pomocą ręcznej kamery, która wyświetla obraz na monitorze, w którym długości fal podczerwieni są konwertowane na długości fal wizualny dla ludzkiego oka. Potencjalnym skutkiem zastosowania AF w chirurgii raka tarczycy jest zwiększenie świadomości chirurga na temat PG, a tym samym skłonienie go do zmiany strategii na bardziej bezpieczną dla pacjenta.

Oświetlenie pola operacyjnego światłem podczerwonym nie ma efektu biologicznego, jest niewyczuwalne i nie stanowi zagrożenia dla pacjenta. Zatem interwencja nie powinna powodować dyskomfortu i bólu, nie powoduje żadnych znanych skutków ubocznych i nie stwarzałaby ryzyka dla pacjenta.