Chirurgie rakoviny štítné žlázy s nebo bez autofluorescence k prevenci hypoparatyreózy

Účel Cílem studie je otestovat, zda použití autofluorescenčního zobrazování (AF) snižuje riziko rozvoje hypoparatyreózy (hypoPT) po operaci rakoviny štítné žlázy, buď totální tyreoidektomii (TT) nebo kompletní hemityreoidektomii (cHT).

Pozadí Základem léčby rakoviny štítné žlázy je chirurgický zákrok. Mnoho pacientů bude potřebovat pouze chirurgický zákrok s odstraněním poloviny štítné žlázy, hemityreoidektomii (HT), zatímco jiní budou muset odstranit celou štítnou žlázu.1 To lze provést v jednom výkonu, totální tyreoidektomii (TT), nebo ve dvou výkonech s kompletní hemityreoidektomií (cHT) po úvodní HT. Indikací pro úplné odstranění štítné žlázy může být odstranění veškeré nádorové tkáně, usnadnění adjuvantní léčby radioaktivním jódem nebo obojí.

Po adekvátní léčbě je celková prognóza velmi příznivá, s 3letým celkovým přežitím 98 % u všech dánských pacientů diagnostikovaných v roce 2018.2 Hlavním bodem pozornosti je tedy minimalizace nemocnosti související s léčbou a umožnění přežití rakoviny s co nejmenším počtem pozdních účinků.

Operace rakoviny štítné žlázy je spojena s obecnými chirurgickými riziky krvácení a infekce a specifické pro operaci štítné žlázy je riziko poranění nervů hrtanu, které je poměrně vzácné, pod 5 %. Hypotyreóza je povinná po TT/cHT a je pozorována u 10–15 % po HT.

Specifické pro pacienty po TT/cHT je poškození příštítných tělísek (PG), které vede k hypoparatyreóze (hypoPT).

HypoPT se obecně považuje za chirurgickou komplikaci, které se lze vyhnout, ale přesto je relativně častá po operaci rakoviny štítné žlázy, v závislosti na použité definici.3-5 Pouze pacienti, kteří mají TT nebo cHT, jsou ohroženi rozvojem hypoPT, protože dva kontralaterální PG nebudou narušeny a HT obecně není spojena s hypoPT.

HypoPT může být přechodný, ale často trvalý. Chronická hypoPT vede k celoživotní potřebě lékařského dohledu a léčby a je často obtížně léčitelná. Přichází s rizikem zdravotních komplikací (renálních a neuropsychiatrických), je často symptomatická (často kognitivní a neuromuskulární) a vede ke snížení kvality života.6 Existuje tedy potřeba snížit riziko hypoPT po operaci rakoviny štítné žlázy. Dále, vzhledem k příznivé prognóze a relativně nízkému věku pacientů, každé zlepšení povede k podstatnému zisku let prožitých bez komplikací u každého pacienta a snížení výdajů na medicínu pro společnost jako celek. Nedávno byly národní doporučené postupy revidovány, aby se snížil počet pacientů, kteří budou potřebovat TT/cHT, a budou tedy ohroženi hypoPT, ale stále existuje značná zátěž morbiditou, kterou je třeba snížit.

Vyhnutí se hypoPT spočívá především ve zkušenostech a dovednostech chirurga, protože identifikace a uchování PG může být velmi obtížné kvůli jejich malé velikosti a jemné struktuře. Identifikace PG je vizuální a závisí na znalosti chirurga o jejich obvyklé poloze ve vztahu ke štítné žláze. V podmínkách pokročilého karcinomu štítné žlázy může být uchování PG extrémně obtížné, protože odstranění primárního nádoru a metastáz sousedících s PG je drtivou prioritou.

Nedávno bylo zjištěno, že PG mají jedinečné autofluorescenční vlastnosti, v tom, že tkáň bude po osvícení infračerveným světlem specifické vlnové délky vracet světlo o specifické vlnové délce. Tuto autofluorescenci (AF) lze pozorovat pomocí ručního kamerového systému během operace, což umožňuje chirurgovi snadněji vizualizovat a identifikovat PGs.7 To by mohlo potenciálně vést ke zlepšení uchování PG, a tím ke snížení rizika hypoPT.

Uspořádání studie Plánovaná studie je randomizovaná, kontrolovaná studie superiority se dvěma paralelními rameny. Výzkumníci se snaží zahrnout pacienty podstupující operaci rakoviny štítné žlázy, u kterých existuje riziko rozvoje hypoPT jako komplikace operace. Pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 k operaci s nebo bez dodatečného použití AF během operace.

Prostředí studie a praktické provádění Studie bude provedena ve Fakultní nemocnici Aarhus ve spolupráci mezi Klinikou otorinolaryngologie – chirurgie hlavy a krku a Klinikou endokrinologie. Ročně zde podstoupí operaci rakoviny štítné žlázy přibližně 100 pacientů. Dalších 4-500 pacientů má operaci štítné žlázy pro benigní onemocnění a dalších přibližně 300 pacientů má operaci pro onemocnění příštítných tělísek. Existuje tedy trvale vysoký příliv vhodných pacientů a nemocnice i ošetřující chirurgové jsou vysoce kvalifikovaní k provedení této studie. K dispozici je autofluorescenční zobrazování pomocí systému EleVision IR, které se používá ad hoc pro operace štítné žlázy a příštítných tělísek.

Průtok pacientů Pacienti odeslaní s podezřením na rakovinu štítné žlázy na Chirurgickou kliniku hlavy a krku ve Fakultní nemocnici v Aarhusu budou zvažováni pro zařazení do studie. Přibližně polovina pacientů s rakovinou štítné žlázy bude potřebovat TT nebo cHT, a budou tedy způsobilí pro studii. Cílem vyšetřovatelů je zahrnout 110 pacientů, což by mělo být dosažitelné přibližně za dva roky.

Randomizace Po souhlasu pacienta bude v elektronickém nástroji pro sběr dat REDCap vytvořen elektronický soubor případu. Randomizace se provádí elektronicky ve vyhrazeném randomizačním modulu REDCap.

Randomizace bude stratifikována podle TT nebo cHT.

Intervence Pacientům randomizovaným do experimentální skupiny bude provedena operace přesně stejným způsobem jako v kontrolní skupině.

V experimentální skupině bude chirurg používat IR kamerový systém EleVision (Medtronic, USA) k vizualizaci PG během operace. Chirurg použije AF minimálně ve dvou časových bodech na každé straně krku: Za prvé, když je lalok štítné žlázy odhalen a mobilizován, a za druhé po odstranění laloku štítné žlázy. To se v případě TT opakuje na kontralaterální straně krku. Pokud se provádí centrální krční disekce, vzorek je po vyjmutí vyšetřen také s AF. Autotransplantaci neúmyslně odstraněných PG lze provést po histologii zmrazeného řezu.

Koncové body HypoPT po chirurgickém zákroku je definována jako hypokalcémie (hladiny ionizovaného plazmatického vápníku pod spodním referenčním limitem, 1,18 mmol/l), s nepřiměřeně nízkými plazmatickými hladinami PTH (hodnoceno 2 samostatnými měřeními) vyžadujícími léčbu aktivním vitamínem D, jak bylo stanoveno ošetřujícím lékařem.

Odchylka od standardní léčby Všichni pacienti, ať už randomizovaní do standardní nebo experimentální léčebné větve, dostanou léčbu podle národních klinických doporučení publikovaných Dánskou skupinou pro rakovinu štítné žlázy (DATHYRCA).1 Rozsah operace bude přesně stejný v obou skupinách a se nebude odchylovat od standardní léčby.

Velikost vzorku Výzkumníci odhadují, že míra hypoPT vyžadující lékařské ošetření v kontrolní skupině bude přibližně 30 %. Snížení na 10 % bude klinicky významné a statisticky významné při α=0,05 se sílou β=0,8 se zahrnutím 98 pacientů. Aby bylo možné počítat s výpadky, vyšetřovatelé chtějí zahrnout 110 pacientů, což by mělo být dosažitelné přibližně za dva roky.

Průběžná analýza Vyšetřovatelé plánují provést průběžnou analýzu po zařazení 50 pacientů s dostupnými údaji o primárním koncovém bodu. Studie může být ukončena, pokud jsou zkoušející schopni prokázat, že by bylo vysoce nepravděpodobné, že by bylo dosaženo primárního koncového bodu. To může být způsobeno žádným účinkem intervence nebo nižším než očekávaným rizikem hypoPT v kontrolní skupině. U obou scénářů by bylo vysoce nepravděpodobné, že by bylo dosaženo primárního cílového bodu studie.

Plán statistické analýzy Pro primární cílový bod bude vypočítáno relativní riziko hypoPT spolu s přidruženým 95% intervalem spolehlivosti a hodnota p bude vypočtena z chi2-testu. Vyšetřovatelé poskytnou hrubý odhad, stejně jako upravený pro operujícího chirurga nebo podezření na metastázy lymfatických uzlin při zobrazení a/nebo plánované disekci krku.

U sekundárních cílových bodů bude provedena podobná analýza pro kategorická data (trvalá hypoPT; rozsah operace; komplikace). Průběžná data (snížení ioPTH, doba do vymizení hypoPT, počet dní hospitalizace) budou popsána a analyzována pomocí t-testu, nebo v případě nenormálních dat ranksum testem. Koncové body přežití budou popsány poměrem rizik s 95% intervalem spolehlivosti.

Charakteristiky pacientů, včetně demografie, stavu onemocnění a léčby, budou charakterizovány pouze pomocí deskriptivních statistik.

Rizika, vedlejší účinky a nevýhody Použití AF během operace nezahrnuje nic jiného než 2 až 5 minut osvětlování operačního pole infračerveným světlem pomocí ruční kamery, která zobrazuje obraz na monitoru, na kterém jsou infračervené vlnové délky převedeny na vlnové délky. vizuální pro lidské oko. Potenciální účinek použití AF v chirurgii rakoviny štítné žlázy je zvýšit povědomí chirurga o PG, a tak podnítit chirurga ke změně své strategie směrem k bezpečnějšímu pro pacienta.

Osvětlení operačního pole infračerveným světlem nemá biologický efekt, není cítit a pro pacienta nepředstavuje žádné nebezpečí. Zákrok by tedy neměl vést k nepohodlí nebo bolesti, nemá žádné známé vedlejší účinky a nepředstavuje riziko pro pacienta.