Chirurgie voor schildklierkanker met of zonder autofluorescentie om hypoparathyreoïdie te voorkomen

Doel Het doel van de studie is om te testen of het gebruik van autofluorescentiebeeldvorming (AF) het risico op het ontwikkelen van hypoparathyreoïdie (hypoPT) na een operatie voor schildklierkanker, ofwel een totale thyreoïdectomie (TT) ofwel een voltooide hemithyroidectomie (cHT), vermindert.

Achtergrond De steunpilaar van de behandeling van schildklierkanker is chirurgie. Bij veel patiënten is alleen een operatie nodig waarbij de helft van de schildklier wordt verwijderd, een hemithyroidectomie (HT), terwijl bij anderen de hele schildklier moet worden verwijderd.1 Dit kan worden gedaan in één procedure, een totale thyreoïdectomie (TT), of in twee procedures met een voltooiingshemithyreoïdectomie (cHT) na een initiële HT. De indicatie voor volledige verwijdering van de schildklier kan het verwijderen van al het kankerweefsel zijn, het faciliteren van adjuvante behandeling met radioactief jodium, of beide.

Na een adequate behandeling is de algehele prognose zeer gunstig, met een driejaarsoverleving van 98% voor alle Deense patiënten die in 2018 werden gediagnosticeerd.2 Een belangrijk aandachtspunt is dus het minimaliseren van de behandelingsgerelateerde morbiditeit en het mogelijk maken van kankeroverleving met zo min mogelijk late gevolgen.

Chirurgie voor schildklierkanker gaat gepaard met algemene chirurgische risico's op bloedingen en infecties, en specifiek voor schildklieroperaties is het risico op letsel aan de zenuwen van het strottenhoofd, wat relatief zeldzaam is, minder dan 5%. Hypothyreoïdie is verplicht na TT/cHT en wordt na HT bij 10-15% gezien.

Specifiek voor patiënten na TT/cHT is schade aan de bijschildklieren (PG's), wat leidt tot hypoparathyreoïdie (hypoPT).

Over het algemeen wordt aangenomen dat HypoPT een vermijdbare chirurgische complicatie is, maar desalniettemin komt het relatief vaak voor na een operatie voor schildklierkanker, afhankelijk van de toegepaste definitie.3-5 Alleen patiënten met een TT of cHT lopen risico op het ontwikkelen van hypoPT, aangezien de twee contralaterale PG's niet verstoord zullen zijn en HT over het algemeen niet geassocieerd is met hypoPT.

HypoPT kan van voorbijgaande aard zijn, maar is vaak permanent. Chronische hypoPT leidt tot een levenslange behoefte aan medisch toezicht en behandeling, en is vaak moeilijk te behandelen. Het brengt een risico met zich mee op gezondheidscomplicaties (renaal en neuropsychiatrisch), is vaak symptomatisch (vaak cognitief en neuromusculair) en leidt tot een verminderde kwaliteit van leven.6 Er is dus behoefte aan het verminderen van het risico op hypoPT na een operatie voor schildklierkanker. Bovendien zal elke verbetering, vanwege de gunstige prognose en de relatief jonge leeftijd van patiënten, leiden tot een substantiële winst in jaren zonder complicaties voor elke patiënt, en tot lagere medische uitgaven voor de samenleving als geheel. Onlangs zijn de nationale richtlijnen herzien om het aantal patiënten te verminderen dat TT/cHT nodig heeft en dus risico loopt op hypoPT, maar er is nog steeds een aanzienlijke morbiditeitslast die moet worden verminderd.

Het vermijden van hypoPT hangt voornamelijk af van de ervaring en vaardigheden van de chirurg, aangezien identificatie en conservering van PG's erg moeilijk kan zijn vanwege hun kleine omvang en delicate structuur. Identificatie van PG's is visueel en hangt af van de kennis van de chirurg over hun gebruikelijke positie ten opzichte van de schildklier. In de setting van gevorderde schildklierkanker kan het behoud van PG's uiterst moeilijk zijn, omdat verwijdering van de primaire tumor en metastasen grenzend aan de PG's de overweldigende prioriteit heeft.

Onlangs is ontdekt dat PG's unieke autofluorescerende eigenschappen bezitten, in die zin dat het weefsel licht in een specifieke golflengte zal retourneren na verlichting met infrarood licht met een specifieke golflengte. Deze autofluorescentie (AF) kan tijdens de operatie worden waargenomen met een handcamerasysteem, waardoor de chirurg PG's gemakkelijker kan visualiseren en identificeren.7 Dit zou mogelijk kunnen leiden tot een beter behoud van PG's en dus tot een verminderd risico op hypoPT.

Studieontwerp Het geplande onderzoek is een gerandomiseerde, gecontroleerde superioriteitsstudie met twee parallelle armen. De onderzoekers proberen patiënten te includeren die een operatie ondergaan voor schildklierkanker en die het risico lopen hypoPT te ontwikkelen als complicatie van de operatie. Patiënten zullen 1:1 gerandomiseerd worden voor een operatie met of zonder het toegevoegde gebruik van AF tijdens de operatie.

Studiesetting en praktische uitvoering Het onderzoek zal worden uitgevoerd in het Aarhus Universitair Ziekenhuis, in een samenwerking tussen de afdeling Otorinolaryngologie - Hoofd- en nekchirurgie en de afdeling Endocrinologie. Hier ondergaan jaarlijks ongeveer 100 patiënten een operatie wegens schildklierkanker. Nog eens 4-500 patiënten ondergaan een schildklieroperatie voor een goedaardige ziekte, en nog eens ongeveer 300 patiënten ondergaan een operatie voor een bijschildklierziekte. Er is dus een gestage grote stroom patiënten die in aanmerking komen, en zowel het ziekenhuis als de behandelende chirurgen zijn hooggekwalificeerd om dit onderzoek uit te voeren. Autofluorescentiebeeldvorming met het EleVision IR-systeem is beschikbaar en wordt ad hoc gebruikt voor schildklier- en bijschildklierchirurgie.

Patiëntenstroom Patiënten die op verdenking van schildklierkanker zijn verwezen naar de hoofd- en nekchirurgiekliniek van het Aarhus Universitair Ziekenhuis, komen in aanmerking voor opname in het onderzoek. Ongeveer de helft van de patiënten met schildklierkanker heeft TT of cHT nodig en komt dus in aanmerking voor de studie. De onderzoekers streven ernaar om 110 patiënten te includeren, wat binnen ongeveer twee jaar haalbaar zou moeten zijn.

Randomisatie Na toestemming van de patiënt wordt er een elektronisch dossier aangemaakt in de elektronische gegevensverzamelingstool REDCap. Randomisatie wordt elektronisch uitgevoerd in de speciale REDCap-randomisatiemodule.

De randomisatie zal gestratificeerd worden op basis van TT of cHT.

Interventie Bij patiënten die gerandomiseerd zijn naar de experimentele groep, wordt een operatie uitgevoerd op exact dezelfde manier als in de controlegroep.

In de experimentele groep zal de chirurg het EleVision IR-camerasysteem (Medtronic, VS) gebruiken om PG's tijdens de operatie te visualiseren. De chirurg zal AF gebruiken op minimaal twee tijdstippen aan elke kant van de nek: ten eerste wanneer de schildklierkwab wordt blootgelegd en gemobiliseerd, en ten tweede na verwijdering van de schildklierkwab. Bij TT wordt dit herhaald aan de contralaterale zijde van de nek. Als er een centrale halsdissectie wordt uitgevoerd, wordt het preparaat na verwijdering ook met AF onderzocht. Autotransplantatie van onbedoeld verwijderde PG's kan worden uitgevoerd na histologie van vriescoupes.

Eindpunten HypoPT na een operatie wordt gedefinieerd als hypocalciëmie (geïoniseerde plasmacalciumspiegels onder de onderste referentiegrens, 1,18 mmol/l), met ongepast lage plasmaspiegels van PTH (beoordeeld door 2 afzonderlijke metingen) die behandeling met actieve vitamine D noodzakelijk maken, zoals bepaald door de behandelend arts.

Afwijking van de standaardbehandeling Alle patiënten, ongeacht of ze zijn gerandomiseerd naar de standaard- of experimentele behandelingsarm, zullen een behandeling krijgen volgens de nationale klinische richtlijnen gepubliceerd door de Danish Thyroid Cancer Group (DATHYRCA).1 De omvang van de operatie zal in beide groepen precies hetzelfde zijn, en zal niet afwijken van de standaardbehandeling.

Steekproefomvang De onderzoekers schatten dat het percentage hypoPT dat medische behandeling vereist in de controlegroep ongeveer 30% zal bedragen. Een reductie tot 10% zal klinisch significant zijn, en statistisch significant bij α=0,05 met een power van β=0,8 bij inclusie van 98 patiënten. Om uitval mogelijk te maken, streven de onderzoekers ernaar om 110 patiënten te includeren, wat binnen ongeveer twee jaar haalbaar zou moeten zijn.

Tussentijdse analyse De onderzoekers zijn van plan een tussentijdse analyse uit te voeren na inclusie van 50 patiënten met beschikbare gegevens over het primaire eindpunt. Het onderzoek kan worden beëindigd als de onderzoekers kunnen aantonen dat het zeer onwaarschijnlijk is dat het primaire eindpunt wordt bereikt. Dit kan te wijten zijn aan het uitblijven van effect van de interventie, of aan een lager dan verwacht risico op hypoPT in de controlegroep. In beide scenario's zou het zeer onwaarschijnlijk zijn dat het primaire eindpunt van het onderzoek wordt bereikt.

Statistisch analyseplan Voor het primaire eindpunt wordt het relatieve risico op hypoPT berekend, samen met het bijbehorende betrouwbaarheidsinterval van 95%, en wordt er een p-waarde berekend op basis van een chi2-test. De onderzoekers zullen een ruwe schatting geven, eventueel aangepast voor opererende chirurg, of vermoeden van lymfekliermetastasen op beeldvorming en/of geplande halsklierdissectie.

Voor secundaire eindpunten zal een soortgelijke analyse worden uitgevoerd voor categorische gegevens (permanente hypoPT; omvang van de operatie; complicaties). Continue gegevens (ioPTH-reductie, tijd tot oplossing van hypoPT, aantal dagen in het ziekenhuis) zullen worden beschreven en geanalyseerd met behulp van een t-test, of ranksum-test in het geval van niet-normale gegevens. De overlevingseindpunten zullen worden beschreven aan de hand van een risicoratio met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.

Patiëntkenmerken, waaronder demografische gegevens, ziektestatus en behandeling, zullen uitsluitend worden gekarakteriseerd met behulp van beschrijvende statistieken.

Risico, bijwerkingen en nadelen Het gebruik van AF tijdens een operatie houdt niets anders in dan 2 tot 5 minuten verlichting van het operatieveld met infrarood licht via een handcamera, die een beeld op een monitor weergeeft waarin de infrarode golflengten worden omgezet in golflengten visueel voor het menselijk oog. Het potentiële effect van het gebruik van AF bij schildklierkankerchirurgie is dat de chirurg zich meer bewust wordt van de PG’s, en zo de chirurg ertoe aanzet zijn/haar strategie in een meer patiëntveilige richting te veranderen.

De verlichting van het operatieveld met infrarood licht heeft geen biologisch effect, is niet voelbaar en vormt geen gevaar voor de patiënt. De interventie mag dus niet leiden tot ongemak of pijn, kent geen bijwerkingen en vormt geen risico voor de patiënt.