Kirurgi för sköldkörtelcancer med eller utan autofluorescens för att förhindra hypoparatyreos

Syfte Studien syftar till att testa om användning av autofluorescensavbildning (AF) minskar risken för att utveckla hypoparatyreoidism (hypoPT) efter operation för sköldkörtelcancer, antingen total tyreoidektomi (TT) eller komplett hemityreoidektomi (cHT).

Bakgrund Grundpelaren i behandlingen av sköldkörtelcancer är kirurgi. Många patienter behöver endast operation med borttagning av hälften av sköldkörteln, en hemityreoidektomi (HT), medan andra kommer att behöva ta bort hela sköldkörteln.1 Detta kan göras i en procedur, en total tyreoidektomi (TT), eller i två procedurer med en komplett hemithyroidektomi (cHT) efter en initial HT. Indikationen för fullständigt avlägsnande av sköldkörteln kan vara att avlägsna all cancervävnad, för att underlätta adjuvansbehandling med radioaktivt jod, eller både och.

Efter adekvat behandling är den totala prognosen mycket gynnsam, med en 3-års överlevnad på 98 % för alla danska patienter som diagnostiserats 2018.2 En stor uppmärksamhetspunkt är därför att minimera behandlingsrelaterad sjuklighet och möjliggöra canceröverlevnad med så få sena effekter som möjligt.

Kirurgi för sköldkörtelcancer kommer med allmänna kirurgiska risker för blödning och infektion, och specifikt för sköldkörtelkirurgi är risken för skador på nerver i struphuvudet, vilket är relativt sällsynt, under 5 %. Hypotyreos är obligatorisk efter TT/cHT, och ses hos 10-15 % efter HT.

Specifikt för patienter efter TT/cHT är skador på bisköldkörtlarna (PGs), som leder till hypoparatyreos (hypoPT).

HypoPT anses generellt vara en undvikbar kirurgisk komplikation, men det är ändå relativt frekvent efter operation för sköldkörtelcancer, beroende på vilken definition som tillämpas.3-5 Endast patienter som har en TT eller cHT löper risk att utveckla hypoPT, eftersom de två kontralaterala PG:erna inte har störts och HT i allmänhet inte är associerat med hypoPT.

HypoPT kan vara övergående, men är ofta permanent. Kronisk hypoPT leder till livslångt behov av medicinsk övervakning och behandling, och är ofta svår att behandla. Det medför en risk för hälsokomplikationer (njur- och neuropsykiatriska), är ofta symtomatisk (ofta kognitiv och neuromuskulär) och leder till minskad livskvalitet.6 Det finns således ett behov av att minska risken för hypoPT efter operation för sköldkörtelcancer. Vidare, på grund av den gynnsamma prognosen och relativt unga ålder hos patienterna, kommer varje förbättring att leda till en avsevärd vinst i levda år utan komplikationer för varje patient, och minskade medicinska utgifter för samhället som helhet. Nyligen har de nationella riktlinjerna reviderats för att minska antalet patienter som kommer att behöva TT/cHT och därmed löpa risk för hypoPT, men fortfarande finns det en betydande sjuklighetsbörda som måste minskas.

Att undvika hypoPT beror främst på kirurgens erfarenhet och färdigheter, eftersom identifiering och bevarande av PG kan vara mycket svårt på grund av deras ringa storlek och känsliga struktur. Identifiering av PG är visuellt och beror på kirurgens kunskap om deras vanliga position i förhållande till sköldkörteln. Vid framskriden sköldkörtelcancer kan bevarande av PGs vara extremt svårt, eftersom avlägsnande av den primära tumören och metastaser intill PGs är den överväldigande prioriteringen.

Nyligen har det upptäckts att PG har unika autofluorescerande egenskaper, genom att vävnaden kommer att returnera ljus i en specifik våglängd efter belysning med infrarött ljus med en specifik våglängd. Denna autofluorescens (AF) kan observeras med ett handhållet kamerasystem under operationen, vilket gör att kirurgen lättare kan visualisera och identifiera PGs.7 Detta kan potentiellt leda till förbättrat bevarande av PGs och därmed minskad risk för hypoPT.

Studiedesign Den planerade studien är en randomiserad, kontrollerad överlägsenhetsstudie med två parallella armar. Utredarna strävar efter att inkludera patienter som genomgår operation för sköldkörtelcancer, som löper risk att utveckla hypoPT som en komplikation till operation. Patienterna kommer att randomiseras 1:1 till operation med eller utan extra användning av AF under operationen.

Studiemiljö och praktiskt genomförande Försöket ska genomföras på Århus Universitetssjukhus, i ett samarbete mellan Otorhinolaryngologiska avdelningen - Huvud- och halskirurgi och Endokrinologiska avdelningen. Här opereras cirka 100 patienter årligen för sköldkörtelcancer. Ytterligare 4-500 patienter opereras sköldkörteln för benign sjukdom och ytterligare cirka 300 patienter opereras för bisköldkörtelsjukdom. Således finns det ett stadigt högt flöde av berättigade patienter, och sjukhuset såväl som de behandlande kirurgerna är högt kvalificerade att genomföra denna studie. Autofluorescensavbildning med EleVision IR-systemet är tillgängligt och används ad hoc för sköldkörtel- och bisköldkörtelkirurgi.

Patientflöde Patienter som hänvisats misstänkta för sköldkörtelcancer till huvud- och halskirurgiska kliniken vid Århus universitetssjukhus kommer att övervägas för inkludering i prövningen. Ungefär hälften av patienterna med sköldkörtelcancer kommer att behöva TT eller cHT och kommer därmed att vara berättigade till prövningen. Utredarna siktar på att inkludera 110 patienter, vilket ska vara möjligt på cirka två år.

Randomisering Efter patientens samtycke skapas en elektronisk ärendefil i det elektroniska datainsamlingsverktyget REDCap. Randomisering utförs elektroniskt i den dedikerade REDcap randomiseringsmodulen.

Randomisering kommer att stratifieras av TT eller cHT.

Intervention Patienter som randomiserats till experimentgruppen kommer att få operation utförd på exakt samma sätt som i kontrollgruppen.

I den experimentella gruppen kommer kirurgen att använda EleVision IR-kamerasystemet (Medtronic, USA) för att visualisera PG:er under operationen. Kirurgen kommer att använda AF vid minst två tidpunkter på varje sida av halsen: Först när sköldkörtelloben exponeras och mobiliseras, och för det andra efter avlägsnande av sköldkörtelloben. Detta upprepas i den kontralaterala sidan av halsen vid TT. Om en central halsdissektion utförs, undersöks provet även med AF efter avlägsnande. Autotransplantation av oavsiktligt avlägsnade PGs kan utföras efter histologi med fryst snitt.

Ändpunkter HypoPT efter operation definieras som hypokalcemi (joniserade plasmakalciumnivåer under den nedre referensgränsen, 1,18 mmol/l), med olämpligt låga plasmanivåer av PTH (bedömda genom 2 separata mätningar) som kräver behandling med aktivt D-vitamin, enligt bestämningen av den behandlande läkaren.

Avvikelse från standardbehandling Alla patienter, oavsett om de är randomiserade till standard eller experimentell behandlingsarm, kommer att få behandling enligt nationella kliniska riktlinjer publicerade av Danish Thyroid Cancer Group (DATHYRCA).1 Omfattningen av operationen kommer att vara exakt densamma i båda grupperna, och kommer inte att avvika från standardbehandling.

Urvalsstorlek Utredarna uppskattar att andelen hypoPT som kräver medicinsk behandling i kontrollgruppen kommer att vara cirka 30 %. En minskning till 10 % kommer att vara kliniskt signifikant och statistiskt signifikant vid α=0,05 med en styrka av β=0,8 med inkludering av 98 patienter. För att möjliggöra avhopp siktar utredarna på att inkludera 110 patienter, vilket ska vara möjligt på cirka två år.

Interimsanalys Utredarna planerar att utföra en interimsanalys efter inkludering av 50 patienter med tillgängliga data om det primära effektmåttet. Rättegången kan avbrytas om utredarna kan visa att det skulle vara mycket osannolikt att nå den primära endpointen. Detta kan bero på ingen effekt av interventionen, eller en lägre än förväntat risk för hypoPT i kontrollgruppen. Båda scenarierna skulle göra det mycket osannolikt att nå studiens primära effektmått.

Statistisk analysplan För den primära effektmåttet kommer relativ risk för hypoPT att beräknas tillsammans med dess associerade 95 % konfidensintervall, och ett p-värde kommer att beräknas från ett chi2-test. Utredarna kommer att ge en grov uppskattning, samt justerad för opererande kirurg, eller misstanke om lymfkörtelmetastaser vid bildbehandling och/eller planerad halsdissektion.

För sekundära effektmått kommer en liknande analys att utföras för kategoriska data (Permanent hypoPT; operationens omfattning; komplikationer). Kontinuerliga data (ioPTH-reduktion, tid till upplösning av hypoPT, antal dagar inlagda på sjukhus) kommer att beskrivas och analyseras med hjälp av ett t-test, eller ranksummetest vid icke-normala data. Endpoints för överlevnad kommer att beskrivas med en hazard ratio med 95 % konfidensintervall.

Patientegenskaper, inklusive demografi, sjukdomsstatus och behandling kommer att karakteriseras med endast beskrivande statistik.

Risker, biverkningar och nackdelar Användning av AF under operation innebär inget annat än 2 till 5 minuters belysning av operationsfältet med infrarött ljus genom en handhållen kamera, som visar en bild på en monitor där de infraröda våglängderna omvandlas till våglängder visuellt för det mänskliga ögat. Den potentiella effekten av användning av AF vid sköldkörtelcancerkirurgi är att göra kirurgen mer medveten om PG:erna och på så sätt uppmuntra kirurgen att ändra sin strategi i en mer patientsäker riktning.

Belysning av operationsfältet med infrarött ljus har ingen biologisk effekt, kan inte kännas och utgör ingen fara för patienten. Ingreppet bör således inte leda till obehag eller smärta, har inga kända biverkningar och skulle inte utgöra någon risk för patienten.