Kirurgi for skjoldbruskkirtelkræft med eller uden autofluorescens for at forhindre hypoparathyroidisme

Formål Undersøgelsen har til formål at teste, om brug af autofluorescensbilleddannelse (AF) reducerer risikoen for at udvikle hypoparathyroidisme (hypoPT) efter operation for thyreoideacancer, enten total thyreoidektomi (TT) eller komplet hemithyroidektomi (cHT).

Baggrund Grundpillen i behandlingen af ​​skjoldbruskkirtelkræft er kirurgi. Mange patienter skal kun opereres med fjernelse af den ene halvdel af deres skjoldbruskkirtel, en hemithyroidektomi (HT), mens andre skal have fjernet hele skjoldbruskkirtlen.1 Dette kan gøres i én procedure, en total thyreoidektomi (TT), eller i to procedurer med en komplet hemithyroidektomi (cHT) efter en indledende HT. Indikationen for fuldstændig fjernelse af skjoldbruskkirtlen kan være at fjerne alt kræftvæv, for at lette adjuverende behandling med radioaktivt jod eller begge dele.

Efter tilstrækkelig behandling er den samlede prognose meget gunstig med en 3-års overlevelse på 98 % for alle danske patienter diagnosticeret i 2018.2 Et væsentligt opmærksomhedspunkt er således at minimere behandlingsrelateret sygelighed og muliggøre kræftoverlevelse med så få senfølger som muligt.

Kirurgi for skjoldbruskkirtelkræft kommer med generelle kirurgiske risici for blødning og infektion, og specifik for skjoldbruskkirteloperationer er risikoen for skader på nerver til strubehovedet, hvilket er relativt sjældent, under 5%. Hypothyroidisme er obligatorisk efter TT/cHT, og ses hos 10-15 % efter HT.

Specifikt for patienter efter TT/cHT er skade på biskjoldbruskkirtlerne (PG'er), som fører til hypoparathyroidisme (hypoPT).

HypoPT menes generelt at være en undgåelig kirurgisk komplikation, men ikke desto mindre er det relativt hyppigt efter operation for skjoldbruskkirtelkræft, afhængigt af den anvendte definition.3-5 Kun patienter, der har en TT eller cHT, er i risiko for at udvikle hypoPT, da de to kontralaterale PG'er ikke vil være blevet forstyrret, og HT generelt ikke er forbundet med hypoPT.

HypoPT kan være forbigående, men er ofte permanent. Kronisk hypoPT fører til livslangt behov for medicinsk overvågning og behandling og er ofte svær at behandle. Det kommer med en risiko for helbredskomplikationer (nyre- og neuropsykiatriske), er ofte symptomatisk (ofte kognitivt og neuromuskulært) og fører til nedsat livskvalitet.6 Der er således behov for at mindske risikoen for hypoPT efter operation for kræft i skjoldbruskkirtlen. Yderligere vil enhver forbedring på grund af patienternes gunstige prognose og relativt unge alder føre til en væsentlig gevinst i leveår uden komplikationer for hver patient og reducerede medicinske udgifter for samfundet som helhed. For nylig er de nationale retningslinjer blevet revideret for at reducere antallet af patienter, der vil have behov for TT/cHT og dermed være i risiko for hypoPT, men der er stadig en betydelig sygelighedsbyrde, der skal reduceres.

Undgåelse af hypoPT ligger hovedsageligt på kirurgens erfaring og færdigheder, da identifikation og konservering af PG'er kan være meget vanskelig på grund af deres lille størrelse og delikate struktur. Identifikation af PG'er er visuel og afhænger af kirurgens viden om deres sædvanlige position i forhold til skjoldbruskkirtlen. I forbindelse med fremskreden skjoldbruskkirtelkræft kan bevarelse af PG'er være ekstremt vanskelig, da fjernelse af den primære tumor og metastaser ved siden af ​​PG'erne er den overvældende prioritet.

For nylig er det blevet opdaget, at PG'er besidder unikke autofluorescerende egenskaber, idet vævet vil returnere lys i en specifik bølgelængde efter belysning med infrarødt lys af en specifik bølgelængde. Denne autofluorescens (AF) kan observeres med et håndholdt kamerasystem under operationen, hvilket gør det muligt for kirurgen lettere at visualisere og identificere PG'er.7 Dette kan potentielt føre til forbedret konservering af PG'er og dermed nedsat risiko for hypoPT.

Studiedesign Det planlagte forsøg er et randomiseret, kontrolleret overlegenhedsforsøg med to parallelle arme. Efterforskerne søger at inkludere patienter, der skal opereres for kræft i skjoldbruskkirtlen, og som er i risiko for at udvikle hypoPT som en komplikation til operation. Patienter vil blive randomiseret 1:1 til operation med eller uden ekstra brug af AF under operationen.

Studieretning og praktisk afvikling Forsøget skal gennemføres på Aarhus Universitetshospital, i et samarbejde mellem Øre-næse-hoved-halskirurgi og Endokrinologisk afdeling. Her bliver cirka 100 patienter årligt opereret for kræft i skjoldbruskkirtlen. Yderligere 4-500 patienter bliver opereret for skjoldbruskkirtlen for godartet sygdom, og yderligere cirka 300 patienter bliver opereret for parathyreoideasygdom. Der er således et konstant højt flow af kvalificerede patienter, og hospitalet såvel som de behandlende kirurger er højt kvalificerede til at gennemføre denne undersøgelse. Autofluorescensbilleddannelse med EleVision IR-systemet er tilgængelig og bruges ad hoc til skjoldbruskkirtel- og biskjoldbruskkirtelkirurgi.

Patientflow Patienter henvist med mistanke om kræft i skjoldbruskkirtlen til Hoved- og halskirurgisk Klinik på Aarhus Universitetshospital vil blive overvejet at indgå i forsøget. Cirka halvdelen af ​​patienter med kræft i skjoldbruskkirtlen vil have behov for TT eller cHT og vil dermed være berettiget til forsøget. Efterforskerne sigter mod at inkludere 110 patienter, hvilket skulle være muligt på cirka to år.

Randomisering Efter patientens samtykke vil der blive oprettet en elektronisk sagsmappe i det elektroniske datafangstværktøj REDCap. Randomisering udføres elektronisk i det dedikerede REDcap randomiseringsmodul.

Randomisering vil blive stratificeret af TT eller cHT.

Intervention Patienter randomiseret til forsøgsgruppen vil få foretaget operation på nøjagtig samme måde som i kontrolgruppen.

I forsøgsgruppen vil kirurgen bruge EleVision IR-kamerasystemet (Medtronic, USA) til at visualisere PG'er under operationen. Kirurgen vil bruge AF på minimum to tidspunkter på hver side af halsen: For det første, når skjoldbruskkirtellappen er blotlagt og mobiliseret, og for det andet efter fjernelse af skjoldbruskkirtellappen. Dette gentages i den kontralaterale side af halsen i tilfælde af TT. Hvis der udføres en central halsdissektion, undersøges prøven også med AF efter fjernelse. Autotransplantation af utilsigtet fjernede PG'er kan udføres efter frossen snit histologi.

Endepunkter HypoPT efter operation er defineret som hypocalcæmi (ioniseret plasma-calciumniveauer under nedre referencegrænse, 1,18 mmol/l), med uhensigtsmæssigt lave plasmaniveauer af PTH (vurderet ved 2 separate målinger), der nødvendiggør behandling med aktivt D-vitamin, som bestemt af den behandlende læge.

Afvigelse fra standardbehandling Alle patienter, uanset om de er randomiseret til standard- eller eksperimentel behandlingsarm, vil modtage behandling i henhold til nationale kliniske retningslinjer udgivet af Dansk Thyroid Cancer Group (DATHYRCA).1 Omfanget af operationen vil være nøjagtig det samme i begge grupper, og vil ikke afvige fra standardbehandling.

Prøvestørrelse Efterforskerne anslår, at frekvensen af ​​hypoPT, der kræver medicinsk behandling i kontrolgruppen, vil være ca. 30 %. En reduktion til 10 % vil være klinisk signifikant og statistisk signifikant ved α=0,05 med en styrke på β=0,8 med inklusion af 98 patienter. For at give mulighed for frafald, sigter efterforskerne mod at inkludere 110 patienter, hvilket skulle være muligt på cirka to år.

Interimanalyse Investigatorerne planlægger at udføre en interimanalyse efter inklusion af 50 patienter med tilgængelige data om det primære endepunkt. Forsøget kan blive afsluttet, hvis efterforskerne er i stand til at påvise, at det ville være højst usandsynligt at nå det primære endepunkt. Dette kan skyldes ingen effekt af interventionen eller en lavere end forventet risiko for hypoPT i kontrolgruppen. Begge scenarier ville gøre det meget usandsynligt at nå undersøgelsens primære endepunkt.

Statistisk analyseplan For det primære endepunkt vil den relative risiko for hypoPT blive beregnet sammen med dets tilhørende 95 % konfidensinterval, og en p-værdi vil blive beregnet ud fra en chi2-test. Efterforskerne vil give et groft skøn samt justeret for operationskirurg eller mistanke om lymfeknudemetastaser på billeddiagnostik og/eller planlagt halsdissektion.

For sekundære endepunkter vil en lignende analyse blive udført for kategoriske data (Permanent hypoPT; omfang af operation; komplikationer). Kontinuerlige data (ioPTH-reduktion, tid til opløsning af hypoPT, antal dage indlagt) vil blive beskrevet og analyseret ved hjælp af en t-test eller ranksum-test i tilfælde af ikke-normale data. Overlevelsesendepunkter vil blive beskrevet ved et hazard ratio med 95 % konfidensinterval.

Patientkarakteristika, herunder demografi, sygdomsstatus og behandling vil udelukkende blive karakteriseret ved hjælp af beskrivende statistik.

Risiko, bivirkninger og ulemper Brug af AF under operation involverer intet andet end 2 til 5 minutters belysning af operationsfeltet med infrarødt lys gennem et håndholdt kamera, som viser et billede på en skærm, hvor de infrarøde bølgelængder omdannes til bølgelængder visuelt for det menneskelige øje. Den potentielle effekt af brug af AF i skjoldbruskkirtelkræftkirurgi er at gøre kirurgen mere opmærksom på PG'erne og dermed tilskynde kirurgen til at ændre sin strategi i en mere patientsikker retning.

Belysning af operationsfeltet med infrarødt lys har ingen biologisk effekt, kan ikke mærkes og udgør ingen fare for patienten. Indgrebet bør således ikke føre til ubehag eller smerte, har ingen kendte bivirkninger og ville ikke udgøre en risiko for patienten.