Kirurgi for skjoldbruskkjertelkreft med eller uten autofluorescens for å forhindre hypoparathyroidisme

Formål Studien tar sikte på å teste om bruk av autofluorescensavbildning (AF) reduserer risikoen for å utvikle hypoparathyroidisme (hypoPT) etter operasjon for kreft i skjoldbruskkjertelen, enten total tyreoidektomi (TT) eller kompletterende hemityreoidektomi (cHT).

Bakgrunn Hovedstøtten i behandlingen av kreft i skjoldbruskkjertelen er kirurgi. Mange pasienter vil kun trenge kirurgi med fjerning av halvparten av skjoldbruskkjertelen, en hemityreoidektomi (HT), mens andre må fjerne hele skjoldbruskkjertelen.1 Dette kan gjøres i en prosedyre, en total tyreoidektomi (TT), eller i to prosedyrer med en komplett hemithyroidektomi (cHT) etter en innledende HT. Indikasjonen for fullstendig fjerning av skjoldbruskkjertelen kan være å fjerne alt kreftvev, for å lette adjuvansbehandling med radioaktivt jod, eller begge deler.

Etter adekvat behandling er den totale prognosen meget gunstig, med en 3-års total overlevelse på 98 % for alle danske pasienter diagnostisert i 2018.2 Et viktig oppmerksomhetspunkt er derfor å minimere behandlingsrelatert sykelighet, og muliggjøre kreftoverlevelse med så få seneffekter som mulig.

Kirurgi for kreft i skjoldbruskkjertelen kommer med generell kirurgisk risiko for blødning og infeksjon, og spesifikt for skjoldbruskkjertelkirurgi er risikoen for skade på nerver til strupehodet, som er relativt sjelden, under 5 %. Hypotyreose er obligatorisk etter TT/cHT, og sees hos 10-15 % etter HT.

Spesifikt for pasienter etter TT/cHT er skade på biskjoldkjertlene (PGs), som fører til hypoparathyroidisme (hypoPT).

HypoPT er generelt antatt å være en unngåelig kirurgisk komplikasjon, men det er likevel relativt hyppig etter operasjon for kreft i skjoldbruskkjertelen, avhengig av definisjonen som brukes.3-5 Bare pasienter som har en TT eller cHT er i fare for å utvikle hypoPT, siden de to kontralaterale PG-ene ikke vil ha blitt forstyrret og HT generelt ikke er assosiert med hypoPT.

HypoPT kan være forbigående, men er ofte permanent. Kronisk hypoPT fører til livslangt behov for medisinsk overvåking og behandling, og er ofte vanskelig å behandle. Den kommer med en risiko for helsekomplikasjoner (nyre- og nevropsykiatriske), er ofte symptomatisk (ofte kognitiv og nevromuskulær), og fører til redusert livskvalitet.6 Det er derfor behov for å redusere risikoen for hypoPT etter operasjon for kreft i skjoldbruskkjertelen. Videre, på grunn av den gunstige prognosen og den relativt unge alderen til pasientene, vil enhver forbedring føre til en betydelig gevinst i antall leveår uten komplikasjoner for hver pasient, og reduserte medisinske utgifter for samfunnet som helhet. Nylig har de nasjonale retningslinjene blitt revidert for å redusere antall pasienter som vil trenge TT/cHT og dermed ha risiko for hypoPT, men fortsatt er det en betydelig sykelighetsbyrde som må reduseres.

Unngåelse av hypoPT ligger hovedsakelig på kirurgens erfaring og ferdigheter, siden identifisering og bevaring av PG-er kan være svært vanskelig på grunn av deres lille størrelse og delikate struktur. Identifikasjon av PG er visuell, og avhenger av kirurgens kunnskap om deres vanlige posisjon i forhold til skjoldbruskkjertelen. Ved avansert kreft i skjoldbruskkjertelen kan bevaring av PG-er være ekstremt vanskelig, siden fjerning av primærtumoren og metastaser ved siden av PG-ene er den overveldende prioriteringen.

Nylig har det blitt oppdaget at PG-er har unike autofluorescerende egenskaper, ved at vevet vil returnere lys i en bestemt bølgelengde etter belysning med infrarødt lys med en bestemt bølgelengde. Denne autofluorescensen (AF) kan observeres med et håndholdt kamerasystem under operasjonen, slik at kirurgen lettere kan visualisere og identifisere PG-er.7 Dette kan potensielt føre til forbedret bevaring av PG-er, og dermed redusert risiko for hypoPT.

Studiedesign Den planlagte studien er et randomisert, kontrollert overlegenhetsforsøk med to parallelle armer. Etterforskerne søker å inkludere pasienter som gjennomgår operasjon for kreft i skjoldbruskkjertelen, som står i fare for å utvikle hypoPT som en komplikasjon til kirurgi. Pasienter vil bli randomisert 1:1 til operasjon med eller uten tilleggsbruk av AF under operasjonen.

Studiesetting og praktisk gjennomføring Forsøket skal gjennomføres ved Aarhus Universitetssykehus, i et samarbeid mellom Øre- og halskirurgisk avdeling og Endokrinologisk avdeling. Her opereres cirka 100 pasienter for kreft i skjoldbruskkjertelen årlig. Ytterligere 4-500 pasienter har skjoldbruskkjerteloperasjon for godartet sykdom, og ytterligere ca. 300 pasienter er operert for parathyreoideasykdom. Dermed er det en jevn høy strøm av kvalifiserte pasienter, og sykehuset så vel som de behandlende kirurgene er høyt kvalifisert til å gjennomføre denne studien. Autofluorescensavbildning med EleVision IR-systemet er tilgjengelig, og brukes ad hoc for skjoldbruskkjertel- og parathyreoideakirurgi.

Pasientflyt Pasienter henvist med mistanke om kreft i skjoldbruskkjertelen til Hode- og nakkekirurgisk klinikk ved Aarhus Universitetssykehus vil bli vurdert for inkludering i forsøket. Omtrent halvparten av pasienter med kreft i skjoldbruskkjertelen vil trenge TT eller cHT, og vil dermed være kvalifisert for forsøket. Etterforskerne tar sikte på å inkludere 110 pasienter, noe som bør være oppnåelig på omtrent to år.

Randomisering Etter samtykke fra pasienten vil det opprettes en elektronisk saksfil i det elektroniske datafangstverktøyet REDCap. Randomisering utføres elektronisk i den dedikerte REDcap randomiseringsmodulen.

Randomisering vil bli stratifisert av TT eller cHT.

Intervensjon Pasienter som er randomisert til forsøksgruppen vil få operasjon utført på nøyaktig samme måte som i kontrollgruppen.

I den eksperimentelle gruppen vil kirurgen bruke EleVision IR-kamerasystemet (Medtronic, USA) for å visualisere PG-er under operasjonen. Kirurgen vil bruke AF ved minimum to tidspunkter på hver side av halsen: Først når skjoldbruskkjertellappen er eksponert og mobilisert, og dernest etter fjerning av skjoldbruskkjertellappen. Dette gjentas i den kontralaterale siden av halsen ved TT. Hvis det utføres en sentral nakkedisseksjon, undersøkes prøven også med AF etter fjerning. Autotransplantasjon av utilsiktet fjernede PG-er kan utføres etter frossensnittshistologi.

Endepunkter HypoPT etter kirurgi er definert som hypokalsemi (ionisert plasmakalsiumnivå under nedre referansegrense, 1,18 mmol/l), med upassende lave plasmanivåer av PTH (vurdert ved 2 separate målinger) som nødvendiggjør behandling med aktivt vitamin D, som bestemt av behandlende lege.

Avvik fra standardbehandling Alle pasienter, enten de er randomisert til standard eller eksperimentell behandlingsarm, vil motta behandling i henhold til nasjonale kliniske retningslinjer publisert av Danish Thyroid Cancer Group (DATHYRCA).1 Omfanget av kirurgi vil være nøyaktig det samme i begge gruppene, og vil ikke avvike fra standardbehandling.

Utvalgsstørrelse Etterforskerne anslår at frekvensen av hypoPT som krever medisinsk behandling i kontrollgruppen vil være omtrent 30 %. En reduksjon til 10 % vil være klinisk signifikant, og statistisk signifikant ved α=0,05 med en potens på β=0,8 med inkludering av 98 pasienter. For å tillate frafall, tar etterforskerne sikte på å inkludere 110 pasienter, noe som bør være oppnåelig på omtrent to år.

Interimanalyse Etterforskerne planlegger å utføre en interimanalyse etter inkludering av 50 pasienter med tilgjengelige data om det primære endepunktet. Rettssaken kan avsluttes hvis etterforskerne er i stand til å vise at det vil være svært usannsynlig å nå det primære endepunktet. Dette kan skyldes ingen effekt av intervensjonen, eller lavere risiko for hypoPT i kontrollgruppen enn forventet. Begge scenariene vil gjøre det svært usannsynlig å nå det primære endepunktet for studien.

Statistisk analyseplan For det primære endepunktet vil relativ risiko for hypoPT beregnes sammen med tilhørende 95 % konfidensintervall, og en p-verdi vil bli beregnet fra en chi2-test. Etterforskerne vil gi et grovt estimat, samt justert for operasjonskirurg, eller mistanke om lymfeknutemetastaser på bildediagnostikk og/eller planlagt nakkedisseksjon.

For sekundære endepunkter vil en lignende analyse bli utført for kategoriske data (Permanent hypoPT; omfang av kirurgi; komplikasjoner). Kontinuerlige data (ioPTH-reduksjon, tid til oppløsning av hypoPT, antall dager innlagt på sykehus) vil bli beskrevet og analysert ved hjelp av en t-test, eller rangsumtest i tilfelle ikke-normale data. Overlevelsesendepunkter vil bli beskrevet med et hazard ratio med 95 % konfidensintervall.

Pasientkarakteristikker, inkludert demografi, sykdomsstatus og behandling vil kun bli karakterisert ved hjelp av beskrivende statistikk.

Risiko, bivirkninger og ulemper Bruk av AF under operasjon innebærer ikke annet enn 2 til 5 minutter med belysning av operasjonsfeltet med infrarødt lys gjennom et håndholdt kamera, som viser et bilde på en monitor der de infrarøde bølgelengdene konverteres til bølgelengder visuelt for det menneskelige øyet. Den potensielle effekten av bruk av AF i skjoldbruskkjertelkreftkirurgi er å gjøre kirurgen mer bevisst på PG-ene, og dermed oppfordre kirurgen til å endre sin strategi i en mer pasientsikker retning.

Belysning av operasjonsfeltet med infrarødt lys har ingen biologisk effekt, kan ikke føles og utgjør ingen fare for pasienten. Intervensjonen skal derfor ikke føre til ubehag eller smerte, har ingen kjente bivirkninger og vil ikke utgjøre noen risiko for pasienten.