Chirurgia per il cancro alla tiroide con o senza autofluorescenza per prevenire l'ipoparatiroidismo

Scopo Lo studio mira a verificare se l'uso dell'imaging con autofluorescenza (AF) riduce il rischio di sviluppare ipoparatiroidismo (ipoPT) a seguito di un intervento chirurgico per cancro alla tiroide, sia tiroidectomia totale (TT) che emitiroidectomia completa (cHT).

Background Il cardine del trattamento del cancro alla tiroide è la chirurgia. Molti pazienti avranno bisogno solo di un intervento chirurgico con la rimozione di metà della ghiandola tiroidea, un'emitiroidectomia (HT), mentre altri dovranno rimuovere tutta la ghiandola tiroidea.1 Ciò può essere eseguito in un'unica procedura, una tiroidectomia totale (TT), o in due procedure con un'emitiroidectomia di completamento (cHT) dopo un HT iniziale. L'indicazione per la rimozione completa della ghiandola tiroidea può essere quella di rimuovere tutto il tessuto tumorale, facilitare il trattamento adiuvante con iodio radioattivo o entrambi.

Dopo un trattamento adeguato, la prognosi complessiva è molto favorevole, con una sopravvivenza globale a 3 anni del 98% per tutti i pazienti danesi diagnosticati nel 2018.2 Pertanto, uno dei principali punti di attenzione è ridurre al minimo la morbilità correlata al trattamento e consentire la sopravvivenza al cancro con il minor numero possibile di effetti tardivi.

La chirurgia per il cancro della tiroide comporta rischi chirurgici generali di sanguinamento e infezione, e specifico per la chirurgia della tiroide è il rischio di lesioni ai nervi della laringe, che è relativamente raro, inferiore al 5%. L'ipotiroidismo è obbligatorio dopo TT/cHT ed è osservato nel 10-15% dei pazienti dopo HT.

Specifico per i pazienti dopo TT/cHT è il danno alle ghiandole paratiroidi (PG), che porta all'ipoparatiroidismo (ipoPT).

Si ritiene generalmente che l'ipoPT sia una complicanza chirurgica evitabile, ma ciò nonostante è relativamente frequente dopo l'intervento chirurgico per il cancro della tiroide, a seconda della definizione applicata.3-5 Solo i pazienti che hanno un TT o un cHT sono a rischio di sviluppare ipoPT, poiché i due PG controlaterali non saranno stati disturbati e l'HT generalmente non è associato a ipoPT.

L'ipoPT può essere transitorio, ma spesso è permanente. L’ipoPT cronica comporta la necessità di sorveglianza e trattamento medico per tutta la vita ed è spesso difficile da trattare. Presenta un rischio di complicazioni sanitarie (renali e neuropsichiatriche), è spesso sintomatica (spesso cognitiva e neuromuscolare) e porta a una ridotta qualità della vita.6 Pertanto, è necessario ridurre il rischio di ipoPT dopo l’intervento chirurgico per cancro alla tiroide. Inoltre, a causa della prognosi favorevole e dell’età relativamente giovane dei pazienti, qualsiasi miglioramento porterà ad un sostanziale guadagno in termini di anni vissuti senza complicazioni per ciascun paziente e ad una diminuzione della spesa medica per la società nel suo insieme. Recentemente, le linee guida nazionali sono state riviste per ridurre il numero di pazienti che avranno bisogno di TT/cHT e quindi saranno a rischio di ipoPT, ma esiste ancora un sostanziale carico di morbilità che deve essere ridotto.

Evitare l'ipoPT dipende principalmente dall'esperienza e dalle capacità del chirurgo, poiché l'identificazione e la conservazione dei PG possono essere molto difficili, a causa delle loro piccole dimensioni e della struttura delicata. L'identificazione dei PG è visiva e dipende dalla conoscenza da parte del chirurgo della loro posizione abituale rispetto alla ghiandola tiroidea. Nel contesto del carcinoma tiroideo avanzato, la conservazione dei PG può essere estremamente difficile, poiché la rimozione del tumore primario e delle metastasi adiacenti ai PG è la priorità assoluta.

Recentemente, è stato scoperto che i PG possiedono proprietà autofluorescenti uniche, in quanto il tessuto restituisce luce in una lunghezza d'onda specifica dopo l'illuminazione con luce infrarossa di una lunghezza d'onda specifica. Questa autofluorescenza (AF) può essere osservata con un sistema di telecamere portatile durante l'intervento chirurgico, consentendo al chirurgo di visualizzare e identificare più facilmente i PG.7 Ciò potrebbe potenzialmente portare a una migliore conservazione dei PG e quindi a una diminuzione del rischio di ipoPT.

Disegno dello studio Lo studio pianificato è uno studio di superiorità randomizzato e controllato con due bracci paralleli. I ricercatori cercano di includere pazienti sottoposti a intervento chirurgico per cancro alla tiroide, che sono a rischio di sviluppare ipoPT come complicanza dell'intervento. I pazienti saranno randomizzati 1:1 all'intervento chirurgico con o senza l'uso aggiuntivo della FA durante l'intervento.

Impostazione dello studio e condotta pratica La sperimentazione sarà condotta presso l'Ospedale universitario di Aarhus, in una collaborazione tra il Dipartimento di Otorinolaringoiatria - Chirurgia della testa e del collo e il Dipartimento di Endocrinologia. Qui, ogni anno circa 100 pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico per cancro alla tiroide. Altri 4-500 pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico alla tiroide per malattie benigne e altri circa 300 pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico per malattie delle paratiroidi. Pertanto, vi è un flusso elevato e costante di pazienti idonei e l’ospedale, così come i chirurghi curanti, sono altamente qualificati per intraprendere questo studio. È disponibile l'imaging in autofluorescenza con il sistema IR EleVision, utilizzato ad hoc per la chirurgia della tiroide e delle paratiroidi.

Flusso di pazienti I pazienti indirizzati con sospetto di cancro alla tiroide alla Clinica di Chirurgia della Testa e del Collo dell'Ospedale Universitario di Aarhus saranno presi in considerazione per l'inclusione nello studio. Circa la metà dei pazienti con cancro alla tiroide avrà bisogno di TT o cHT e sarà quindi eleggibile per lo studio. I ricercatori mirano a includere 110 pazienti, un obiettivo raggiungibile in circa due anni.

Randomizzazione Dopo il consenso del paziente, verrà creato un file elettronico del caso nello strumento di acquisizione elettronica dei dati REDCap. La randomizzazione viene eseguita elettronicamente nel modulo di randomizzazione REDCap dedicato.

La randomizzazione sarà stratificata per TT o cHT.

Intervento I pazienti randomizzati nel gruppo sperimentale verranno sottoposti a intervento chirurgico esattamente nello stesso modo del gruppo di controllo.

Nel gruppo sperimentale, il chirurgo utilizzerà il sistema di telecamere IR EleVision (Medtronic, USA) per visualizzare i PG durante l'intervento. Il chirurgo utilizzerà la FA almeno in due momenti su ciascun lato del collo: in primo luogo, quando il lobo tiroideo è esposto e mobilitato e in secondo luogo dopo la rimozione del lobo tiroideo. Ciò si ripete nella parte controlaterale del collo in caso di TT. Se viene eseguita una dissezione centrale del collo, il campione viene esaminato anche con AF dopo la rimozione. L'autotrapianto dei PG rimossi inavvertitamente può essere eseguito dopo l'esame istologico su sezione congelata.

Endpoint L'ipoPT successivo all'intervento chirurgico è definito come ipocalcemia (livelli di calcio plasmatico ionizzato inferiori al limite inferiore di riferimento, 1,18 mmol/l), con livelli plasmatici di PTH inappropriatamente bassi (valutati mediante 2 misurazioni separate) che richiedono un trattamento con vitamina D attiva, come determinato dal medico curante.

Deviazione dal trattamento standard Tutti i pazienti, siano essi randomizzati al braccio di trattamento standard o sperimentale, riceveranno il trattamento secondo le linee guida cliniche nazionali pubblicate dal Dutch Thyroid Cancer Group (DATHYRCA).1 L'entità dell'intervento chirurgico sarà esattamente la stessa in entrambi i gruppi e non si discosterà dal trattamento standard.

Dimensione del campione I ricercatori stimano che il tasso di ipoPT che richiede trattamento medico nel gruppo di controllo sarà di circa il 30%. Una riduzione al 10% sarà clinicamente significativa e statisticamente significativa a α=0,05 con una potenza di β=0,8 con l'inclusione di 98 pazienti. Per consentire gli abbandoni, i ricercatori mirano a includere 110 pazienti, un obiettivo raggiungibile in circa due anni.

Analisi ad interim Gli investigatori intendono eseguire un'analisi ad interim dopo l'inclusione di 50 pazienti con dati disponibili sull'endpoint primario. Lo studio può essere terminato se i ricercatori sono in grado di dimostrare che sarebbe altamente improbabile che raggiunga l’endpoint primario. Ciò potrebbe essere dovuto all’assenza di effetti dell’intervento o a un rischio di ipoPT inferiore al previsto nel gruppo di controllo. Entrambi gli scenari renderebbero altamente improbabile il raggiungimento dell’endpoint primario dello studio.

Piano di analisi statistica Per l'endpoint primario, il rischio relativo di ipoPT sarà calcolato insieme al relativo intervallo di confidenza al 95% associato e un valore p sarà calcolato da un test chi2. Gli investigatori forniranno una stima grezza, nonché aggiustata per il chirurgo operante, o il sospetto di metastasi linfonodali sull'imaging e/o sulla dissezione del collo pianificata.

Per gli endpoint secondari, un'analisi simile verrà eseguita per i dati categorici (ipoPT permanente; estensione dell'intervento chirurgico; complicanze). I dati continui (riduzione dell'ioPTH, tempo alla risoluzione dell'ipoPT, numero di giorni di ricovero) saranno descritti e analizzati utilizzando un t-test o un test dei ranghi in caso di dati non normali. Gli endpoint di sopravvivenza saranno descritti da un rapporto di rischio con intervallo di confidenza del 95%.

Le caratteristiche dei pazienti, compresi i dati demografici, lo stato della malattia e il trattamento, saranno caratterizzate utilizzando solo statistiche descrittive.

Rischi, effetti collaterali e svantaggi L'uso della AF durante l'intervento chirurgico comporta solo da 2 a 5 minuti di illuminazione del campo operatorio con luce infrarossa attraverso una telecamera portatile, che visualizza un'immagine su un monitor in cui le lunghezze d'onda infrarosse vengono convertite in lunghezze d'onda visivo all'occhio umano. Il potenziale effetto dell’uso della FA nella chirurgia del cancro della tiroide è quello di rendere il chirurgo più consapevole dei PG e quindi incitarlo a cambiare la sua strategia in una direzione più sicura per il paziente.

L'illuminazione del campo chirurgico con luce infrarossa non ha alcun effetto biologico, non è percepibile e non rappresenta alcun pericolo per il paziente. Pertanto, l’intervento non dovrebbe causare disagio o dolore, non ha effetti collaterali noti e non rappresenterebbe un rischio per il paziente.