Transplantacja kału u pacjentów z zapaleniem uchyłka okrężnicy

Uchyłkowatość okrężnicy (CD) jest chorobą powszechnie występującą, a jej częstość występowania na całym świecie wydaje się rosnąć ze względu na starzenie się społeczeństwa i rosnącą liczbę chorych młodszych osób. Objawy mogą obejmować ból brzucha, zmiany w rytmie wypróżnień i wzdęcia. Przeważająca hipoteza sugeruje, że CD wynika z przewlekłych zaparć, skutkujących podwyższonym ciśnieniem wewnątrz światła jelita, przerostem mięśni okrężnicy i przepukliną błony śluzowej. Jednak etiologia pozostaje nie do końca poznana i obejmuje złożone interakcje między czynnikami genetycznymi, mikroflorą jelitową i dietą. Uważa się, że droga od CD do zapalenia uchyłków obejmuje niedrożność uchyłków, zmiany w mikrobiomie jelitowym, miejscowe niedokrwienie tkanek i mikroperforacje. Ostatnie badania dostarczają dowodów potwierdzających rolę zmienionej mikroflory okrężnicy w patogenezie CD, wykazując zmiany w składzie mikrobiomu pacjentów hospitalizowanych z ostrym zapaleniem uchyłków (AD), charakteryzujących się zmniejszoną różnorodnością i liczebnością mikroflory komensalnej w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.

Tradycyjnie zapalenie uchyłków leczono antybiotykami ze względu na jego związek z przerostem bakteryjnym w jelicie grubym. Jednakże długotrwała terapia antybiotykowa doprowadziła do powikłań, takich jak zakażenie Clostridioides difficile (CDI). Obecnie w badaniach analizowane są dowody kliniczne uzasadniające stosowanie antybiotyków w leczeniu niepowikłanego zapalenia uchyłków.

Przeszczep mikroflory kałowej (FMT) okazał się nowym podejściem terapeutycznym w przypadku nawracających CDI, obejmującym przeniesienie kału od zdrowych dawców do przewodu żołądkowo-jelitowego biorcy/pacjenta. FMT uważa się za bezpieczną i skuteczną strategię przywracania zdrowej różnorodności mikroflory żołądkowo-jelitowej u pacjentów z CDI. Co więcej, przeglądy systematyczne wykazały pozytywną reakcję FMT w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit (IBD), wykazując lokalne terapeutyczne zdolności w zakresie modulowania odporności.

Zazwyczaj u pacjentów z AZS objawia się ostry ból, tkliwość w lewym dolnym kwadrancie, gorączka i podwyższone parametry infekcji. Stopień zaawansowania AD klasyfikuje się jako niepowikłane zapalenie uchyłków lub powikłane zapalenie uchyłków, stosując klasyfikację Hincheya. W Danii rozpoznanie zapalenia uchyłków potwierdza się za pomocą tomografii komputerowej podczas ostrej hospitalizacji. Chociaż kolonoskopia optyczna (OC) jest rzadko stosowana w celach diagnostycznych w warunkach klinicznych ze względu na ryzyko powikłań, pacjentom proponuje się kontrolne badanie OC po leczeniu zachowawczym AZS, zazwyczaj sześć tygodni po ustąpieniu stanu zapalnego, w celu wykluczenia nowotworu złośliwego.

Cel Celem badaczy jest ocena klinicznej i zgłaszanej przez pacjentów skuteczności, bezpieczeństwa i wpływu na mikrobiom okrężnicy jednego FMT lub jednego placebo-FMT podawanego w kapsułkach pacjentom z zapaleniem uchyłków.

Projekt badania Badanie zaprojektowano jako randomizowane badanie kontrolowane (RCT), którego głównym celem jest zbadanie wykonalności, tolerancji i bezpieczeństwa FMT u pacjentów z ostrym niepowikłanym zapaleniem uchyłków w szpitalu uniwersyteckim w Odense (Odense/Svendborg).

Wybór pacjentów: Populacja badana będzie składać się z pacjentów przyjętych do Szpitala Uniwersyteckiego w Odense, pacjentów z ostrym, niepowikłanym zapaleniem uchyłków. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zidentyfikowani podczas przyjęcia do szpitala i ocenieni pod kątem włączenia do badania. Aby kwalifikować się do badania, zapalenie uchyłków u pacjenta musi być ostre, niepowikłane i potwierdzone badaniem tomografii komputerowej. Po wypisaniu ze szpitala kwalifikującym się pacjentom zostanie zaoferowana możliwość wzięcia udziału w badaniu.

Świadoma zgoda: Przed włączeniem do badania wszyscy potencjalni uczestnicy będą zobowiązani do wyrażenia świadomej zgody zarówno w formie ustnej, jak i pisemnej. Osoby zaproszone zostaną również poinformowane, że mają możliwość odmowy leczenia FMT w dniu podania kapsułki. Jeśli pacjent zdecyduje się odmówić udziału w badaniu, nie zostanie mu zaproponowane dalsze leczenie zgodnie z planem w chwili wypisu ze szpitala.

Wielkość próby i randomizacja: Badanie obejmie ogółem 40 pacjentów, z których wszyscy mają zapalenie uchyłków potwierdzone za pomocą tomografii komputerowej. Pacjenci ci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do dwóch ramion badania.

• Grupa aktywnego leczenia: Grupa ta będzie składać się z 20 pacjentów, którzy otrzymają FMT w postaci kapsułek.
• Grupa kontrolna: Grupa kontrolna będzie również składać się z 20 pacjentów, którzy otrzymają leczenie placebo również w postaci kapsułek.

Zaślepienie: Badanie zostanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, aby zminimalizować stronniczość. Ani personel, ani pacjenci nie będą świadomi, czy FMT jest podawany w kapsułkach, czy nie. Wyznaczony koordynator będzie koordynował działania z klinicznym działem immunologii, który następnie dostarczy produkty wraz z dziennikiem transplantacyjnym (czy to FMT, czy placebo) na główny oddział pacjentów.

Podsumowując, w tym badaniu wykorzystano projekt RCT do oceny wykonalności, tolerancji i bezpieczeństwa FMT u pacjentów z ostrym niepowikłanym zapaleniem uchyłków. Do badania zostanie włączonych łącznie 40 pacjentów, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy leczonej aktywnie (FMT) lub grupy kontrolnej (placebo). Badanie będzie zaślepione, aby zapewnić bezstronną ocenę wyników. Kwalifikujący się pacjenci wyrażą świadomą zgodę przed wzięciem udziału w badaniu.

Punkty końcowe

• Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności: Odsetek pacjentów leczonych antybiotykami w ciągu 3 miesięcy po FMT, porównujący FMT i placebo.
• Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa: Bezpieczeństwo pacjenta monitorowane na podstawie a) liczby ponownych przyjęć oraz b) liczby zdarzeń niepożądanych w ciągu 3 miesięcy od FMT.
• Drugorzędowe punkty końcowe: Zmiana w kwestionariuszu GI-QLI od wartości początkowej do 3 miesięcy. Zmiana od wartości początkowej do 3 miesięcy w zakresie: składu i metabolizmu bakterii w kale; przepuszczalność jelit (mierzona za pomocą specyficznych markerów w osoczu); kalprotektyna w osoczu i kale; specyficzne krążące markery stanu zapalnego (tj. cytokiny, adipokiny i chemokiny); oraz makroskopowe i mikroskopowe zmiany zapalne błony śluzowej jelita grubego.

Rekrutacja pacjentów Rekrutacja pacjentów będzie odbywać się na oddziale chirurgicznym lub oddziale ratunkowym Szpitala Uniwersyteckiego w Odense (Odense/Svendborg). Rejestracja pacjentów odbywa się w trakcie przyjęcia do szpitala w związku z epizodem ostrego zapalenia uchyłka. Pierwszy kontakt z pacjentem nawiązuje lekarz prowadzący po wykonaniu tomografii komputerowej potwierdzającej niepowikłane zapalenie uchyłków oraz po ustabilizowaniu się stanu pacjenta po zastosowaniu leczenia zachowawczego.

Po poinformowaniu pacjenta, że ​​cierpi na niepowikłane zapalenie uchyłków i nie potrzebuje lub nie będzie dalszego leczenia, lekarz prowadzący przekaże mu również informacje na temat projektu, w tym wyjaśnienie, czym jest FMT i jego dawnym zastosowaniem. Następnie lekarz prowadzący skieruje pacjenta do Camilli Thorndal Nielsen lub Thomasa Bjørsum-Meyera, którzy następnie skontaktują się z pacjentem w celu przekazania informacji ustnych, aby ułatwić rejestrację podczas pobytu w szpitalu. W przypadku, gdy pacjent nie został poinformowany w trakcie przyjęcia, wyznaczona zostanie wizyta w terminie 14 dni od wypisu. Ponadto pacjenci będą mieli możliwość poddania się sigmoidoskopii, której głównym celem jest pobranie wycinków do badania błony śluzowej jelita grubego. Badanie to zostanie przeprowadzone na początku leczenia (przed podaniem FMT) i 3 miesiące po podaniu. Aby wyrazić zgodę, w formularzu zgody pojawi się pole wyboru do zaznaczenia.

Pacjenci zostaną poinformowani o prawie do obecności laika podczas dyskusji oraz o prawie do chwili namysłu w niezakłóconym pomieszczeniu przed podjęciem decyzji o uczestnictwie. Ponadto pacjentom zostanie zaoferowana możliwość fizycznej lub internetowej konsultacji kontrolnej z Thomasem Bjørsum-Meyerem lub Camillą Thorndal Nielsen, zaplanowanej na 14 dni po wypisaniu ze szpitala. Aby zapewnić przejrzystość, pacjenci otrzymają broszury zatytułowane „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt” i „Før du besluttter dig”, a także nasze Informacje dla uczestników dotyczące badania. Pisemna zgoda zostanie uzyskana przed wypisem pacjenta. Alternatywnie pacjent może wyrazić pisemną zgodę na udział w konsultacji zaplanowanej 14 dni po wypisie. Brak odpowiedzi od pacjenta w sprawie udziału w badaniu w ciągu 14 dni od wypisu ze szpitala spowoduje, że nie będzie on uprawniony do udziału w badaniu.

Procedura badania Podczas konsultacji ambulatoryjnej 14 dni po wypisaniu ze szpitala pacjenci otrzymają próbkę kału i zostaną poinstruowani o konieczności wypełnienia 3-5 próbek kału. Jeśli pacjent wyraził zgodę na sigmoidoskopię, zostanie poinstruowany o wypełnieniu próbek kału PRZED rozpoczęciem schematu oczyszczania jelit. Przed zabiegiem FMT zostaną poproszeni o wypełnienie 2 kwestionariuszy opisujących objawy: Kwestionariusz Nawyków Żywieniowych i Kwestionariusz Jakości Życia Gastrointestinal Quality of Life (GI-QLI). Obydwa kwestionariusze zostaną przesłane pocztą elektroniczną za pośrednictwem e-boków lub pocztą. GI-QLI to 36-elementowa wielowymiarowa skala obejmująca objawy oraz dysfunkcje fizyczne, emocjonalne i społeczne związane z chorobami przewodu pokarmowego lub ich leczeniem. Jest to odpowiednie i sprawdzone narzędzie do oceny jakości życia związanej ze stanem zdrowia w badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami przewodu pokarmowego. Każdy z 36 elementów jest oceniany w 5-punktowej skali Likerta i sumowany, aby uzyskać ogólny wynik GI-QLI. Kwestionariusz Nawyków Żywieniowych obejmuje średnie nawyki żywieniowe pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca.

W dniu leczenia FMT przywożą do kliniki próbki kału. W klinice w dniu zabiegu FMT zostanie pobrana krew. Interwencja zostanie przeprowadzona na głównym oddziale pacjenta: oddziale chirurgicznym Szpitala Uniwersyteckiego w Odense (Odense/Svendborg/Nyborg). Jeżeli wyrazili zgodę na sigmoidoskopię, zostaną pobrane biopsje szczoteczkowe błony śluzowej, zarówno w grupie leczonej, jak i w grupie placebo.

Trzy miesiące po rozpoczęciu badania pacjenci ponownie otrzymają kwestionariusz QI-GLI w formie cyfrowej, a także kolejny zestaw próbek kału pocztą, o który zostaną poproszeni, gdy będą pobierać próbki krwi po raz drugi, a w przypadku tych osób może to nastąpić być istotne, poddać się drugiej sigmoidoskopii.

Badacze będą monitorować i raportować wyniki dotyczące bezpieczeństwa w postaci ponownych przyjęć, zdarzeń niepożądanych i zapotrzebowania na antybiotyki przez cały okres badania.

Randomizacja Randomizacja będzie zarządzana za pomocą narzędzia randomizacji w Open REDCap po dokonaniu stratyfikacji ze względu na płeć i wiek, aby zapewnić porównywalność pomiędzy grupami randomizowanymi. Pacjenci, świadczeniodawcy i osoby oceniające wyniki nie będą świadome przydziału grup i do łączenia uczestników z ich danymi podczas badania w celu zachowania ich poufności wykorzystywane będą wyłącznie kody pozbawione identyfikacji. W wyjątkowych okolicznościach, gdy wiedza na temat przydziału leczenia jest niezbędna do dalszego postępowania z pacjentem, sekretarz badania przekaże lekarzowi prowadzącemu przydzieloną interwencję. Jednakże pacjenci, świadczeniodawcy opieki próbnej i osoby oceniające wyniki pozostaną zaślepieni, o ile to możliwe. Przypadki odślepienia będą rejestrowane i zgłaszane. Badanie zostanie zakończone po włączeniu do badania ogółem 40 pacjentów, co ma nastąpić w ciągu 6 miesięcy.

Procedura FMT Wykazano, że zastosowanie przeszczepu mikroflory kałowej w oparciu o kapsułki jest klinicznie skuteczną metodą przywracania składu mikroflory jelitowej i obecnie jest preferowaną formą podawania. To nieinwazyjne podawanie doustne zapewnia łatwą drogę podawania i nowo odkrytą elastyczność dla klinicystów i pacjentów. Zażywa się 25-30 kapsułek, popijając sokiem jabłkowym lub coca-colą light i pacjenta obserwuje się przez 30-60 minut, po czym pozwala się mu wrócić do domu. Kapsułki należy połknąć w ciągu 4 godzin od rozmrożenia. Każdy przeszczep, zawierający 25-30 kapsułek, zawiera 50 g kału pochodzącego od jednego dawcy. Grupa placebo otrzymuje kapsułki placebo. Pacjenci otrzymają kapsułki FMT lub placebo tylko raz.

Pobieranie materiału biologicznego Próbki kału: Pacjent pobiera 5 próbek kału o masie 1 g każda. Ten sam materiał do biobankowania zostanie pobrany zarówno na początku badania, jak i po 3 miesiącach obserwacji. Badacze zbadają skład mikroorganizmów w kale (tj. bakterie, wirusy, grzyby i archea) oraz aktywność drobnoustrojów, stosując metody metagenomiki/16S, kulturomiki, proteomiki i metabolomiki. W przypadku przyjęcia pacjenta wymagającego antybiotykoterapii przed leczeniem zostaną również pobrane próbki kału.

Próbki krwi: Na początku badania pacjentowi zostanie wykonanych 5 badań krwi, które zostaną ponownie wykonane po 3 miesiącach obserwacji. Badane będą markery przepuszczalności jelit, takie jak zonulina w osoczu, białko pokrewne zonulinie, kalprotektyna, I-FABP, CD14 i LPS. Ponadto zostaną przeprowadzone analizy białek osocza związanych ze stanem zapalnym przy użyciu panelu zapalenia Olink 92 (link) lub podobnego testu na białko.

Biopsja szczoteczkowa: Podczas sigmoidoskopii podstawowej i drugiej, zostanie pobrana biopsja szczoteczkowa (0,1g/1x1 mm) z błony śluzowej przewodu pokarmowego jelita grubego pacjenta. Celem tej procedury jest zbadanie mikrośrodowiska w uchyłkach, ze szczególnym uwzględnieniem stanu zapalnego lub innych nieprawidłowości mikrobiologicznych. Zostaną pobrane zarówno tkanki utrwalone w parafinie do badań immunohistochemicznych, jak i tkanki przechowywane w RNALater do celów proteomiki.

Wszystkie biopsje pędzla, próbki krwi i próbki kału będą przechowywane w biobanku badawczym do celów bieżących i przyszłych badań za zgodą pacjenta. Utworzone zostaną cztery biobanki (A, B, C i D):

A. Biobankowanie próbek krwi (zarówno pacjentów, jak i dawców)

- 5 x Plasma-EDTA 1 ml (probówki Sarstedta 2,0 ml)

B. Biobankowanie próbek kału (pacjenci)

• Z każdej darowizny 5 x 1 g stolca
• 1 x biopsja szczoteczkowa błony śluzowej przewodu pokarmowego (0,1 g / 1x1 mm)

C. Próbki przesiewowe (dawca)

• 2 x 7 próbek krwi (4 ml)
• 2 x 1 próbka kału (15 g)
• 2 x 1 próbka moczu (5 ml)
• 5 x wymaz do testu PCR SARS CoV2

D. Biobankowanie próbek kału (dawcy)

• Z każdej darowizny 3 x 1 g stolca
• Z każdej donacji 3 x 1 g przeszczepu FMT

Po zakończeniu projektu wszelkie dodatkowe materiały będą nadal przechowywane w odpowiednich biobankach do celów przyszłych badań, jeśli uczestnicy wyrażą na to zgodę.

Rekrutacja dawców Rekrutacja dawców będzie odbywać się w Banku Krwi mieszczącym się w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense, Stærmosegårdsvej 6, 5230 Odense M. Dawcy będą pochodzić od aktywnych członków duńskiego korpusu dawców krwi. Rekrutacja dawców kału będzie odbywać się w drodze rozmów i wymiany materiałów z personelem Banku Krwi podczas wizyt w ramach oddania krwi.

W przypadku wyrażenia zainteresowania projektem przez darczyńców kompleksowej informacji ustnej na temat projektu udziela lekarz medycyny współpracujący z Bankiem Krwi. Darczyńcy są świadomi, że mają możliwość przyprowadzenia przedstawiciela będącego osobą świecką i mają prawo do okresu do namysłu. Ponadto będą zachęcani do przeczytania broszur zatytułowanych „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt” i „Før du besluttter dig”. Okres refleksji, rozpoczynający się od przekazania informacji ustnej i kończący się uzyskaniem świadomej zgody, będzie trwał 1 tydzień. Następnie wybranym darczyńcom zostanie przekazany nasz pisemny dokument informacyjny dla uczestników.

Dawcy kału: Korpus dawców kału będzie się składał z 2 anonimowych (w stosunku do biorcy) dawców, którzy muszą być zdrowi zgodnie z oceną za pomocą kwestionariusza przesiewowego i być aktywnymi członkami duńskiego korpusu dawców krwi, w wieku 25–55 lat, wskaźnik masy ciała od 18,5 do 25 kg/m2 i średnie spożycie alkoholu <7 (kobiety) i <14 (mężczyźni) jednostek tygodniowo. Nie wolno spożywać alkoholu w ciągu tygodnia od oddania krwi, a na 6 miesięcy przed oddaniem nie wolno stosować leków ogólnoustrojowych, w tym antybiotyków i NLPZ. Dawca musi stosować zbilansowaną dietę (żadnych ekstremalnie niskokalorycznych lub wysokokalorycznych diet) i nie może znajdować się w stresującym okresie życia. Przed dołączeniem do korpusu dawców kału każdy potencjalny dawca przejdzie proces badań przesiewowych, obejmujący analizę kału pod kątem kalprotektyny i patogenów jelitowych (Aeromonas, Campylobacter, C. difficile, biegunkowe Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia enterocolitica i oporne na wiele leków bakterie), pasożyty, w tym mikroskopia komórek jajowych i cyst, Entamoeba histolytica/dispar (DNA), Cryptosporidium (DNA) i Giardia (DNA), sapowirus (RNA), rotawirus (RNA), ludzki astrowirus (RNA), ludzki adenowirus ( DNA) i norowirusów (RNA), oznaczenie antygenu Helicobacter pylori, badanie krwi na CRP) (dopuszczalny poziom: <6,0 mg/L), liczba białych krwinek (dopuszczalny zakres: 3,50-8,8x10^9/L), hemoglobina (akceptowalny zakres: 8,3-10,5 mmol/L), albumina (akceptowalny zakres: 36-50g/L), aminotransferaza alaninowa (akceptowalny zakres: 10-70 U/L), szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (akceptowalny zakres:>59 mL /min) i celiakii oraz badanie krwi na obecność czynników zakaźnych, w tym aktualne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (IgM) i cytomegalowirusem (IgM), wirusowe zapalenie wątroby typu A, B, C i E, gruźlica (test QuantiFERON TB-Gold), kiła, HIV (ab HTLV1/2), E. histolytica (przeciwciała) i Strongyloides (przeciwciała) oraz badanie moczu na obecność Chlamydia Trachomatis i Neisseria gonorrhoeae (DNA/RNA). Po przejściu badań przesiewowych dawca będzie oddawał stolec przez kolejny miesiąc, po czym będzie musiał jeszcze raz przejść program badań przesiewowych, zanim stolec będzie mógł zostać wydany do przeszczepienia.

Przygotowanie zawiesiny FMT: Dawcy zbierają stolec w domu i transportują go w torbie chłodzącej do badania w ciągu 1 godziny. Kał zostanie przesiany w celu usunięcia cząstek stałych, a następnie rozcieńczony sterylną solą fizjologiczną (0,9% NaCl) i 10% gliceryną. Zawiesina FMT będzie przechowywana w temperaturze -80 stopni C do czasu użycia. W dniu przeszczepu FMT zawiesina przeszczepu (250 ml) zostanie rozmrożona do temperatury 37 stopni C, a następnie rozdzielona do pięciu strzykawek o pojemności 50 ml. Przygotowując ostateczne rozwiązanie FMT, starano się podzielić pule z tej samej partii, jednak jeśli pozostało mniej niż pięć podziałów z tej samej daty oddania, dopuszczalne jest podzielenie pul od tego samego dawcy zebranych w różnych terminach. Optymalny okres przechowywania zamrożonego kału nie został jeszcze wyjaśniony, ale powszechnie przyjmuje się, że materiał do przeszczepu można przechowywać w temperaturze -80 stopni C przez 2 lata, a najprawdopodobniej znacznie dłużej.

Informacje z akt pacjentów Oddziały, w tym pacjenci, skontaktują się z badaczem i współbadaczem, gdy znajdą pacjenta, którego uznają za odpowiedniego do badania. Następnie badacz i współbadacz zwrócą się do tych pacjentów z informacjami na temat projektu.

Informacje pobierane przed wyrażeniem zgody na udział i przekazywane badaczowi:

• Osobisty numer rejestracyjny (CPR)
• Wiek
• Płeć
• Wcześniejsza hospitalizacja, zwłaszcza z zapaleniem uchyłków
• Wcześniejsze leczenie antybiotykami w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem
• Choroby współistniejące i inne, które mogą być przyczyną wykluczenia.
• Wyniki tomografii komputerowej
• Objawy przy przyjęciu z ostrym zapaleniem uchyłków

Informacje pobierane po uzyskaniu zgody na udział, która daje kierownikowi projektu, sponsorom i przedstawicielom sponsora, a także organom kontrolnym bezpośredni dostęp do uzyskania informacji w dziennikach pacjentów.

• Objawy po wypisie (jeśli występują)
• Przyjmowanie antybiotyków
• Ponowne przyjęcie
• Karta pacjenta dotycząca zabiegu sigmoidoskopii.
• Objawy i możliwa ponowna hospitalizacja po leczeniu
• Pacjentka zgłaszała wcześniejsze stosowanie antybiotyków. Dane wykorzystuje się w przypadku konieczności wykluczenia pacjentów w trakcie realizacji projektu.

Zarządzanie informacją o pacjencie w projekcie Dane o uczestnikach będą zbierane z elektronicznych kart pacjentów i ankiet. Pobierane są wyłącznie informacje istotne dla przeprowadzenia badania. Dane zostaną wprowadzone za pośrednictwem bezpiecznego internetowego formularza raportu klinicznego do centralnej bazy danych RedCap prowadzonej przez Odense Patient data Explorative Network w szpitalu uniwersyteckim w Odense. Dane uzyskane w trakcie badania klinicznego zostaną wprowadzone bezpośrednio do bazy danych. Również kwestionariusze pacjentów będą wypełniane bezpośrednio w bazie danych. Dostęp do danych badania będzie ograniczony, a do kontroli dostępu będzie stosowany system haseł. Wszystkie informacje dotyczące stanu zdrowia pacjentów i innych spraw prywatnych objęte są tajemnicą, podobnie jak informacje o materiałach biobanku. Informacje będą nadal aktualne po zakończeniu projektu, dotyczy to również materiału, który będzie w dalszym ciągu przechowywany w jednym z biobanków badawczych. Zebrane informacje na temat uczestników są chronione zgodnie z „Przepisami dotyczącymi przetwarzania danych osobowych” i „duńską ustawą o opiece zdrowotnej”. Zabezpieczone zostanie zezwolenie Duńskiej Agencji Ochrony Danych.

Zagrożenia i skutki uboczne Oferowane tutaj leczenie jest identyczne z leczeniem stosowanym rutynowo u pacjentów z CDI. Jest to ten sam produkt, ilość produktu i procedura. Akcja ta odbywa się rutynowo w Szpitalu Uniwersyteckim w Odense od 5 lat, począwszy od 2017 r. Najczęściej zgłaszanymi krótkotrwałymi drobnymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) związanymi z FMT są wymioty, łagodna biegunka, skurcze brzucha, przejściowa gorączka i podwyższone CRP. Możliwe poważne, krótkotrwałe działania niepożądane związane z zabiegiem są rzadkie i zasadniczo niezwiązane z podawaniem FMT. Należą do nich powikłania endoskopii, takie jak perforacja i krwawienie, oraz powikłania związane z sedacją, takie jak aspiracja.

W niedawnym przeglądzie systematycznym zbadano działania niepożądane FMT i w 50 odpowiednich badaniach, w których wzięło udział łącznie 1089 pacjentów, stwierdzono, że łączny współczynnik ich występowania wynosi 28,5%. W 5 z 42 publikacji zdarzenia te miały zdecydowanie związek z zabiegiem FMT, natomiast w pozostałych 38 określono je jako prawdopodobnie powiązane. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym FMT był dyskomfort w jamie brzusznej, opisany w 19 publikacjach. Częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) w przypadku FMT wynosiła 2,0% i 6,1% odpowiednio dla górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. SAE, które prawdopodobnie były związane z FMT, obejmowały zakażenia (0,7%), zaostrzenie IBD (0,6%), śmierć (0,3%), chorobę autoimmunologiczną i urazy związane z zabiegiem FMT.

Chociaż większość wiedzy na temat działań niepożądanych związanych z FMT pochodzi od pacjentów, którzy cierpieli na CDI i/lub IBD, ustalenia te wymagają zachowania ostrożności podczas wykonywania FMT. Jednakże FMT jest ogólnie uważana za bezpieczną, zwłaszcza po rygorystycznej kontroli dawców, a wykazano, że nawet starsi pacjenci ze złym stanem zdrowia, a także pacjenci z obniżoną odpornością dobrze tolerują tę procedurę.

W niniejszym badaniu badacze będą uważnie monitorować i oceniać bezpieczeństwo na podstawie otwartej oceny zdarzeń niepożądanych. Wszystkie zgłoszone lub zaobserwowane zdarzenia niepożądane są rejestrowane przez badaczy i będą monitorowane do czasu ustąpienia, stabilizacji lub do czasu wykazania, że ​​przyczyną nie była interwencja badawcza. Do oceny ciężkości działań niepożądanych stosowane będą wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka, wersja 4.03 (publikacja NIH nr 09-7473). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha, liczba stolców na tydzień, rodzaj stolca (wykres stolca Bristolskiego), krew lub śluz w stolcu) będą rejestrowane przez pacjentów raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc po randomizowanej interwencji. Częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych występujących podczas leczenia zostanie zestawiona w tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu. Dostarczone zostaną także tabele śmiertelnych, ciężkich zdarzeń niepożądanych, zdarzeń niepożądanych prowadzących do wycofania z badania oraz znaczących zdarzeń niepożądanych pojawiających się w związku z leczeniem.

Względy statystyczne Podczas opracowywania tego badania nie były dostępne żadne wcześniejsze dane dotyczące skuteczności FMT u pacjentów z zapaleniem uchyłków. Jednakże badacze uznali za rozsądne założenie, że jeśli pacjenci z ostrym niepowikłanym zapaleniem uchyłków powinni chcieć otrzymać FMT jako przyszłe standardowe leczenie, procedura powinna przynajmniej zapewnić wielkość efektu znacznie przekraczającą umiarkowaną wielkość efektu. Wybrano mniejszą grupę pacjentów, ponieważ jest to badanie pilotażowe i nie wiadomo, jak pacjenci z zapaleniem uchyłków zareagują na leczenie FMT.

Metody statystyczne Pełny zestaw do analizy będzie się składał ze wszystkich randomizowanych uczestników, którzy zostaną poddani analizie zgodnie z ich randomizowaną grupą terapeutyczną, zatem uczestnicy przydzieleni do grupy terapeutycznej będą obserwowani, oceniani i analizowani jako członkowie tej grupy, niezależnie od ich przestrzeganie zaplanowanego leczenia (zasada zamiaru leczenia). Zbiór analizy bezpieczeństwa obejmie wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy badawczej i mają ekspozycję na przeszczep (niezależnie od grupy). Dostarczone zostaną statystyki opisowe dotyczące danych demograficznych i charakterystyki wyjściowej. Statystyki podsumowujące zmiennych ciągłych będą obejmować N, średnią, SD, medianę, rozstęp międzykwartylowy i zakres. Wszystkie podsumowania przedstawiające częstość i częstość występowania będą zawierać liczby, wartości procentowe i całkowitą liczbę uczestników w odpowiedniej grupie.

Etyka i rozpowszechnianie Niniejsze badanie zostało zaprojektowane jako badanie kliniczne potwierdzające słuszność koncepcji i zostanie przeprowadzone zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) oraz zgodnie ze standardami etycznymi właściwej komisji ds. eksperymentów na ludziach (instytucjonalnych i krajowych). oraz z Deklaracją Helsińską (64th, 2013). Proces rozpocznie się po zatwierdzeniu protokołu przez regionalną komisję etyki i Agencję Ochrony Danych. Dane będą przetwarzane zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO) i ustawą o ochronie danych.

Duński Urząd ds. Zdrowia i Leków nie klasyfikuje procedury FMT jako interwencji medycznej i nie ma zastrzeżeń co do stosowania FMT w tym badaniu i tej kategorii pacjentów. Zatem żaden audyt GCP nie jest prawnie wymagany. Raport opisujący wszelkie potencjalne skutki uboczne i działania niepożądane będzie co roku przedkładany Komisji ds. Etyki. Podejrzewane, niespodziewane, poważne działania niepożądane zostaną zgłoszone Komisji ds. Etyki w ciągu 7 dni. Na podstawie tych raportów Komisja ds. Etyki może podjąć decyzję o wcześniejszym zakończeniu procesu. Duńskie Stowarzyszenie Odszkodowań dla Pacjentów zapewnia odszkodowania pacjentom poszkodowanym w związku z medycznymi badaniami klinicznymi. Chociaż duńskie władze ds. zdrowia nie klasyfikują obecnie mikroflory kałowej dawcy jako tkanki, wszystkie etapy rekrutacji dawców kału, oddawania kału i przygotowania FMT będą zgodne z duńską ustawą o tkankach, aby zapewnić przestrzeganie standardów jakości i bezpieczeństwa określone w duńskim ustawodawstwie BEK nr 764 z dnia 26 maja 2015 r. (wykonującym dyrektywę 2004/23/WE) są spełnione. Dawcy kału będą rekrutowani z Południowoduńskiego Centrum Transfuzji i Tkanek, Wydziału Immunologii Klinicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Odense i zostaną dokładnie przebadani pod kątem potencjalnie przenoszonych infekcji i innych schorzeń związanych z funkcjonowaniem mikroflory jelitowej, zanim ich kał będzie mógł zostać wydany do FMT . Bycie dawcą kału jest dobrowolne i nie przysługuje żadne wynagrodzenie w ramach rekompensaty. Ponadto, aby zapewnić identyfikowalność dawcy, każdy pacjent w ramieniu aktywnego leczenia otrzyma mikroflorę tylko od jednego dawcy. Ponadto mrożone produkty ze stolca będą wyraźnie oznakowane unikalnym kodem darowizny opartym na systemie kodowania i etykietowania ISBT 128, a wypuszczenie produktu końcowego będzie zgodne ze standardami dotyczącymi oddawania tkanek i krwi.

Ze względu na to, że niepowikłane zapalenie uchyłków jest chorobą powszechną, na którą nie ma leczenia, opierając się na solidnych dowodach klinicznych, aby pomóc lekarzowi, niezbędna jest identyfikacja nowych metod leczenia. Wszyscy pacjenci z ostrym niepowikłanym zapaleniem uchyłków biorący udział w tym badaniu nie otrzymaliby żadnego leczenia, dlatego populacja pacjentów odniosłaby ogromne korzyści z nowych możliwości leczenia. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie ClinicalTrials.gov, a ważne modyfikacje protokołu będą tutaj aktualizowane. Rozpowszechnianie nastąpi poprzez publikacje w międzynarodowych recenzowanych czasopismach. Pozytywne i negatywne wyniki zostaną opublikowane. Badacze planują opublikować wyniki kliniczne (pierwotne i drugorzędowe punkty końcowe) w jednej publikacji, której pierwszym autorem będzie CN, a ostatnim autorem będzie TB. Trzeciorzędowe punkty końcowe zostaną opublikowane oddzielnie w jednej lub większej liczbie publikacji.

Inicjatywę ekonomiczną do badania podjął Thomas Bjørsum-Meyer. Koszty badania zostaną pokryte przez OUH, Region Południowej Danii i fundusze zewnętrzne. Żadne środki nie zostały jeszcze przyznane ani o nie wnioskowane. Dotacje pokryją koszty założenia i utrzymania 4 biobanków badawczych, koszty praktyczne (tj. usługi pocztowe), sekretariatu, a także koszty pobrań krwi, kału i biopsji błony śluzowej jelita grubego oraz zabiegu FMT. Kierownik badania nie ma powiązań finansowych z uczestnikami badania ani nie ma innych interesów biorących udział w badaniu. Fundusze zarządzane są poprzez rachunek podlegający kontroli publicznej.