Fekální transplantace u pacientů s divertikulitidou tlustého střeva

Divertikulóza tlustého střeva (CD) je převládající stav a zdá se, že její celosvětový výskyt stoupá v důsledku stárnutí populace a rostoucího počtu postižených mladších jedinců. Příznaky mohou zahrnovat bolest břicha, změny ve vyprazdňování a nadýmání. Převládající hypotéza naznačuje, že CD vzniká z chronické zácpy, která má za následek zvýšený intraluminální tlak, svalovou hypertrofii tlustého střeva a slizniční herniaci. Etiologie však zůstává neúplně objasněna a zahrnuje komplexní interakce mezi genetickými faktory, střevní mikroflórou a stravou. Předpokládá se, že cesta od CD k divertikulitidě zahrnuje divertikulární obstrukci, změny ve střevním mikrobiomu, lokální tkáňovou ischemii a mikroperforace. Nedávné studie poskytují důkazy podporující roli změněné mikroflóry tlustého střeva v patogenezi CD, ukazují kompoziční změny v mikrobiomu hospitalizovaných pacientů s akutní divertikulitidou (AD) charakterizované sníženou diverzitou a četností komenzální mikrobioty ve srovnání se zdravými kontrolami.

Tradičně se divertikulitida léčí antibiotiky kvůli jejímu spojení s přemnožením bakterií v tlustém střevě. Dlouhodobá léčba antibiotiky však vedla ke komplikacím, jako je infekce Clostridioides difficile (CDI). V současné době studie zkoumají klinické důkazy podporující použití antibiotik u nekomplikované divertikulitidy.

Transplantace fekální mikrobioty (FMT) se objevila jako nový terapeutický přístup pro recidivující CDI, zahrnující přenos stolice od zdravých dárců do gastrointestinálního traktu příjemce/pacienta. FMT je považována za bezpečnou a účinnou strategii k obnovení zdravé diverzity gastrointestinální mikroflóry u pacientů s CDI. Systematické přehledy navíc prokázaly pozitivní reakce FMT při zvládání zánětlivého onemocnění střev (IBD), což ukazuje na lokální terapeutické imunomodulační schopnosti.

Typicky se u pacientů s AD projevuje akutní bolest, citlivost v levém dolním kvadrantu, horečka a zvýšené parametry infekce. Závažnost AD je kategorizována jako nekomplikovaná divertikulitida nebo komplikovaná divertikulitida pomocí Hincheyovy klasifikace. V Dánsku je diagnóza divertikulitidy potvrzena CT vyšetřením během akutní hospitalizace. Zatímco optická kolonoskopie (OC) se pro diagnostické účely v klinickém prostředí kvůli riziku komplikací používá jen zřídka, pacientům je po konzervativní léčbě AD nabídnuta následná OC, obvykle šest týdnů po ústupu zánětu, aby se vyloučila malignita.

Účel Cílem vyšetřovatelů je vyhodnotit klinickou a pacienty hlášenou účinnost, bezpečnost a dopad na mikrobiom tlustého střeva jedné FMT nebo jedné placebo-FMT podávané prostřednictvím kapslí u pacientů s divertikulitidou.

Design studie Studie je navržena jako randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) s primárním cílem prozkoumat proveditelnost, snášenlivost a bezpečnost FMT u pacientů s akutní nekomplikovanou divertikulitidou ve Fakultní nemocnici Odense (Odense/Svendborg).

Výběr pacientů: Populace studie se bude skládat z pacientů přijatých do Fakultní nemocnice v Odense Pacienti s akutní nekomplikovanou divertikulitidou. Vhodní pacienti budou identifikováni během přijetí do nemocnice a posouzeni pro zařazení do studie. Aby byla divertikulitida u pacienta způsobilá, musí být akutní nekomplikovaná, jak bylo potvrzeno CT vyšetřením. Po propuštění z nemocnice bude způsobilým pacientům nabídnuta možnost zúčastnit se studie.

Informovaný souhlas: Všichni potenciální účastníci budou muset před zařazením do studie poskytnout jak ústní, tak písemný informovaný souhlas. Pozvaní budou také informováni, že mají možnost odmítnout léčbu FMT v den podání kapsle. Pokud se pacient rozhodne odmítnout účast, nebude mu nabídnuta žádná další léčba, jak bylo plánováno při propuštění z nemocnice.

Velikost vzorku a randomizace: Studie bude zahrnovat celkem 40 pacientů, z nichž všichni mají divertikulitidu potvrzenou CT. Tito pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 do dvou ramen studie.

• Skupina aktivní léčby: Tato skupina bude zahrnovat 20 pacientů, kteří dostanou FMT ve formě kapslí.
• Kontrolní skupina: Kontrolní skupinu bude rovněž tvořit 20 pacientů, kteří budou dostávat léčbu placebem také ve formě kapslí.

Zaslepení: Studie bude provedena dvojitě zaslepeným způsobem, aby se minimalizovalo zkreslení. Ani personál, ani pacienti nebudou vědět, zda je FMT v kapslích podávána nebo ne. Určený koordinátor bude koordinovat činnost s klinickým imunologickým oddělením, které následně doručí produkty spolu s transplantačním časopisem (ať už FMT nebo placebo) do základního oddělení pacientů.

Stručně řečeno, tato studie využívá RCT design k posouzení proveditelnosti, snášenlivosti a bezpečnosti FMT u pacientů s akutní nekomplikovanou divertikulitidou. Celkem bude zařazeno 40 pacientů, kteří budou náhodně rozděleni buď do aktivní léčebné skupiny (FMT) nebo do kontrolní skupiny (placebo). Studie bude zaslepena, aby bylo zajištěno nestranné hodnocení výsledků. Způsobilí pacienti poskytnou informovaný souhlas před účastí ve studii.

Koncové body

• Primární cílový ukazatel účinnosti: Podíl pacientů léčených antibiotiky během 3 měsíců po FMT ve srovnání s FMT a placebem.
• Primární cílový bod bezpečnosti: Bezpečnost pacienta monitorovaná a) počtem opakovaných přijetí ab) počtem nežádoucích příhod během 3 měsíců od FMT.
• Sekundární cílové parametry: Změna z výchozí hodnoty na 3 měsíce v dotazníku GI-QLI. Změna z výchozí hodnoty na 3 měsíce v: složení a metabolismu fekálních bakterií; střevní propustnost (měřená specifickými markery v plazmě); plazmatický a fekální kalprotektin; specifické cirkulující zánětlivé markery (tj. cytokiny, adipokiny a chemokiny); a makroskopické a mikroskopické zánětlivé změny sliznice tlustého střeva.

Nábor pacientů Nábor pacientů bude probíhat na chirurgickém oddělení nebo na oddělení urgentního příjmu ve Fakultní nemocnici Odense (Odense/Svendborg). Zařazování pacientů probíhá během příjmu do nemocnice v souvislosti s epizodou akutní divertikulitidy. První kontakt s pacienty zahajuje ošetřující lékař po CT vyšetření potvrzujícím nekomplikovanou divertikulitidu a při stabilizaci stavu pacienta konzervativní léčbou.

Po informování pacienta, že má nekomplikovanou divertikulitidu a nepotřebují nebo nedostanou žádnou další léčbu, poskytne ošetřující lékař také informace o projektu, včetně vysvětlení FMT a jeho dřívějšího použití. Následně ošetřující lékař doporučí buď Camillu Thorndal Nielsen, nebo Thomase Bjørsuma-Meyera, kteří pak pacienta kontaktují, aby mu poskytli ústní informace s cílem usnadnit zařazení během pobytu v nemocnici. V případech, kdy pacient nebyl informován při příjmu, bude nabídnuta schůzka 14 dní po propuštění. Dále budou mít pacienti možnost podstoupit sigmoidoskopii, jejímž primárním účelem je získání biopsií pro vyšetření sliznice tlustého střeva. To bude provedeno na začátku (před podáním FMT) a 3 měsíce poté. Chcete-li s tím souhlasit, bude na formuláři souhlasu zaškrtávací políčko.

Pacienti budou informováni o právu na přítomnost laického zástupce při diskusích a jejich právu na rozmyšlenou v nerušené místnosti před rozhodnutím o účasti. Dále bude pacientům nabídnuta možnost fyzické nebo online následné konzultace s Thomasem Bjørsum-Meyerem nebo Camillou Thorndal Nielsen, která je naplánována na 14 dní po propuštění. Aby byla zajištěna srozumitelnost, budou pacientům poskytnuty brožury s názvem „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ a „Før du besluttter dig“, jakož i naše informace o účastnících studie. Před propuštěním pacienta bude získán písemný souhlas. Alternativně mohou pacienti poskytnout písemný souhlas s účastí během konzultace plánované 14 dní po propuštění. Pokud pacient neobdrží odpověď ohledně jeho účasti do 14 dnů po propuštění z nemocnice, nebude způsobilý k účasti.

Postup studie Při ambulantní konzultaci 14 dní po propuštění z nemocnice dostanou pacienti vzorek stolice a budou instruováni, aby naplnili 3-5 vzorků stolice. Pokud pacient souhlasí se sigmoidoskopií, bude instruován, aby naplnil vzorky stolice PŘED zahájením režimu čištění střev. Před procedurou FMT budou požádáni, aby vyplnili 2 dotazníky, aby informovali o svých příznacích: Dotazník stravovacích návyků a Gastrointestinální kvalitu života (GI-QLI). Oba dotazníky budou zaslány digitální poštou prostřednictvím e-booků nebo poštou. GI-QLI je 36-položková multidimenzionální škála pokrývající symptomy a fyzické, emocionální a sociální dysfunkce související s gastrointestinálními onemocněními nebo jejich léčbou. Je to vhodný a ověřený nástroj pro hodnocení kvality života související se zdravím v klinických studiích u pacientů s gastrointestinálním onemocněním. Každá z 36 položek je hodnocena na 5bodové Likertově stupnici a sečtena, aby se získalo celkové skóre GI-QLI. Dotazník Stravovací návyky pokrývá průměrné stravovací návyky pacienta za poslední měsíc.

V den ošetření FMT přinesou vzorky stolice na kliniku. Na klinice v den ošetření FMT jim budou odebrány vzorky krve. Intervence bude prováděna na základním oddělení pacienta: chirurgickém oddělení Fakultní nemocnice v Odense (Odense/Svendborg/Nyborg). Pokud souhlasili se sigmoidoskopií, budou odebrány kartáčkové biopsie sliznice jak v léčené skupině, tak ve skupině s placebem.

Tři měsíce po základním vyšetření dostanou pacienti dotazník QI-GLI opět digitálně a také další sadu pro odběr vzorků trusu poštou, kterou budou požádáni, aby přinesli, až jim budou odebírat vzorky krve podruhé, a pro ty, kteří budou moci být relevantní podstoupit druhou sigmoidoskopii.

Vyšetřovatelé budou během celého období studie monitorovat a hlásit výsledky bezpečnosti při opětovném přijetí, nežádoucí účinky a potřebu antibiotik.

Randomizace Randomizace bude řízena randomizačním nástrojem v Open REDCap po stratifikaci podle pohlaví a věku, aby byla zajištěna srovnatelnost mezi randomizačními skupinami. Pacienti, poskytovatelé péče a hodnotitelé výsledků nebudou znát přiřazení skupin a k propojení účastníků s jejich daty během studie budou použity pouze deidentifikované kódy, aby byla zachována jejich důvěrnost. V případě výjimečných okolností, kdy je znalost alokace léčby nezbytná pro další péči o pacienta, sekretář hodnocení sdělí přidělenou intervenci ošetřujícímu lékaři. Pacienti, poskytovatelé zkušební péče a hodnotitelé výsledků však zůstanou pokud možno zaslepeni. Případy odslepení budou evidovány a hlášeny. Studie bude ukončena, jakmile bude zahrnuto celkem 40 pacientů, což se očekává v průběhu 6 měsíců.

Postup FMT Použití transplantace fekální mikroflóry na bázi kapslí se ukázalo jako klinicky účinný přístup k obnově složení střevní mikroflóry a je nyní preferovanou formou podávání. Toto neinvazivní perorální podávání poskytuje lékařům a pacientům snadný způsob podávání a nově nalezenou flexibilitu. 25-30 tobolek se požije s jablečným džusem nebo coca cola light a pacient je pozorován po dobu 30-60 minut, než je dovoleno jít domů. Kapsle se mají spolknout do 4 hodin po rozmrazení. Každý transplantát obsahující 25-30 tobolek obsahuje 50 g stolice pocházející od jednoho dárce. Skupina s placebem dostává kapsle s placebem. Pacienti dostanou tobolky FMT nebo placebo pouze jednou.

Odběr biologického materiálu Vzorky stolice: Pacient odebere 5 vzorků stolice po 1g. Stejný materiál pro biobanking bude sbírán jak na začátku, tak po 3 měsících následného sledování. Výzkumníci budou zkoumat fekální mikrobiologické složení (tj. bakterie, viry, houby a archea) a mikrobiální aktivitu pomocí metagenomiky/16S, kulturomiky, proteomiky a metabolomiky. Vzorky stolice budou také odebrány, pokud je pacient přijat s potřebou antibiotik před léčbou.

Vzorky krve: Na začátku bude pacientovi odebráno 5 krevních testů, které budou znovu provedeny po 3 měsících sledování. Budou zkoumány markery intestinální permeability, jako je plazmatický zoulin, zonulin-příbuzný protein, kalprotektin, I-FABP, CD14 a LPS. Dále budou provedeny analýzy plazmatických proteinů souvisejících se zánětem pomocí panelu zánětu Olink 92 (odkaz) nebo podobného proteinového testu.

Biopsie kartáčkem: Během základní sigmoidoskopie a druhé sigmoidoskopie bude odebrána biopsie kartáčku (0,1 g / 1x1 mm) z gastrointestinální sliznice pacientova tlustého střeva. Účelem tohoto postupu je vyšetření mikroprostředí v divertiklech se zaměřením na zánět nebo jiné mikrobiologické abnormality. Bude odebrána tkáň fixovaná v parafínu pro imunohistochemii i tkáň uložená v RNALater pro proteomiku.

Všechny biopsie kartáčku, vzorky krve a vzorky stolice budou uloženy ve výzkumné biobance pro současný a budoucí výzkum se souhlasem subjektu. Budou založeny čtyři biobanky (A, B, C a D):

A. Biobanka vzorků krve (pacienti i dárci)

- 5 x Plasma-EDTA 1 ml (2,0 ml zkumavky Sarstedt)

B. Biobanka vzorků stolice (pacienti)

• 5 x 1 g stolice z každého odběru
• 1 x kartáčková biopsie gastrointestinální sliznice (0,1 g / 1 x 1 mm)

C. Screeningové vzorky (dárce)

• 2 x 7 vzorků krve (4 ml)
• 2 x 1 vzorek stolice (15 g)
• 2 x 1 vzorek moči (5 ml)
• 5 x tampon SARS CoV2 PCR test

D. Biobankování vzorků stolice (dárci)

• 3 x 1 g stolice z každého odběru
• 3 x 1 g FMT transplantátu z každého odběru

Na konci projektu bude jakýkoli další materiál nadále ukládán v příslušných biobankách pro budoucí výzkum, pokud s tím subjekty souhlasí.

Nábor dárců Nábor dárců bude probíhat v Krevní bance ve Fakultní nemocnici Odense, Stærmosegårdsvej 6, 5230 Odense M. Dárci budou pocházet od aktivních členů dánského sboru dárců krve. Nábor dárců stolice bude probíhat prostřednictvím diskusí a výměny materiálů s pracovníky Krevní banky během jejich schůzek k odběru krve.

Když dárci projeví zájem o projekt, poskytne komplexní ústní informace o projektu lékař přidružený k Krevní bance. Dárci jsou upozorněni, že mají možnost přizvat laického zástupce a mají nárok na lhůtu na rozmyšlenou. Kromě toho budou vyzváni, aby si přečetli brožury s názvem „Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt“ a „Før du besluttter dig“. Lhůta na rozmyšlenou, počínaje předáním verbálních informací a počínaje získáním informovaného souhlasu, bude trvat 1 týden. Následně bude vybraným dárcům poskytnut náš písemný dokument s informacemi o účastnících.

Dárci stolice: Sbor dárců stolice se bude skládat ze 2 anonymních dárců (pro příjemce), kteří musí být zdraví podle screeningového dotazníku a být aktivními členy dánského sboru dárců krve, věk 25-55 let, index tělesné hmotnosti mezi 18,5 a 25 kg/m2 a průměrný příjem alkoholu <7 (ženy) a <14 (muži) jednotek týdně. Není povolen žádný příjem alkoholu do týdne od darování a nejsou povoleny žádné systémové léky včetně antibiotik a NSAID 6 měsíců před darováním. Dárce musí jíst vyváženou stravu (žádné extrémní nízkokalorické nebo vysokokalorické diety) a nesmí být ve stresovém životním období. Před vstupem do sboru dárců stolice projde každý potenciální dárce screeningovým procesem včetně analýz stolice na fekální kalprotektin a střevní patogeny (Aeromonas, Campylobacter, C. difficile, průjmová Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia enterocolitica a multidrug bakterie), paraziti včetně mikroskopie vajíček a cyst, Entamoeba histolytica/dispar (DNA), Cryptosporidium (DNA) a Giardia (DNA), sapo-virus (RNA), rotavirus (RNA), lidský astrovirus (RNA), lidské adenoviry ( DNA) a noroviry (RNA), test na antigen Helicobacter pylori, krevní test na CRP) (přijatelná hladina: <6,0 mg/l), počet bílých krvinek (přijatelné rozmezí: 3,50-8,8x10^9/l), hemoglobin (přijatelné rozmezí: 8,3–10,5 mmol/l), albumin (přijatelné rozmezí: 36–50 g/l), alaninaminotransferáza (přijatelné rozmezí: 10–70 U/l), odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (přijatelné rozmezí:>59 ml /min) a celiakie a krevní test na infekční agens včetně současné infekce virem Epstein-Barrové (IgM) a cytomegalovirem (IgM), hepatitidy A, B, C a E, tuberkulózy (test QuantiFERON TB-Gold), syfilis, HIV (ab HTLV1/2), E. histolytica (protilátky) a Strongyloides (protilátky) a test moči na Chlamydia Trachomatis a Neisseria gonorrhoeae (DNA/RNA). Po absolvování screeningových testů bude dárce darovat stolici na další měsíc, poté bude muset dárce ještě jednou projít screeningovým programem, než bude moci být stolice uvolněna k transplantaci.

Příprava suspenze FMT: Dárci odeberou stolici doma a do 1 hodiny ji dopraví v chladicím vaku do studie. Stolice se prosévá, aby se odstranily částice, a poté se zředí sterilním fyziologickým roztokem (0,9 % NaCl) a 10 % glycerolu. Suspenze FMT se až do použití skladuje při -80 °C. V den transplantace FMT bude transplantační suspenze (250 ml) rozmražena na 37 °C a následně rozdělena do pěti 50 ml injekčních stříkaček. Při přípravě konečného řešení FMT se snažíme rozdělit fondy ze stejné šarže, ale pokud zbývá méně než pět rozdělení od stejného data darování, je povoleno rozdělení od stejného dárce odebraného v různých datech. Optimální skladovatelnost produktu zmražené stolice musí být ještě objasněna, ale obecně se uznává, že transplantační materiál může být skladován při -80 °C po dobu 2 let, a pravděpodobně mnohem déle.

Informace ze spisů pacientů Oddělení zahrnující pacienty budou kontaktovat zkoušejícího a spoluřešitele, když najdou pacienta, kterého považují za vhodného pro studii. Vyšetřovatel a spoluřešitel pak tyto pacienty osloví s informacemi o projektu.

Informace, které jsou extrahovány před udělením souhlasu k účasti a předány výzkumníkovi:

• Osobní registrační číslo (CPR)
• Stáří
• Rod
• Dřívější hospitalizace, zejména u divertikulitidy
• Včasnější léčba antibiotiky během 12 měsíců před zařazením
• Komorbidity a nemoci a další, které by mohly být důvodem k vyloučení.
• CT nálezy
• Příznaky při přijetí s akutní divertikulitidou

Informace, které jsou extrahovány po souhlasu s účastí, což dává projektovému manažerovi, sponzorům a zástupcům sponzorů i kontrolním orgánům přímý přístup k získávání informací v časopisech pacientů.

• Příznaky po propuštění (pokud existují)
• Příjem antibiotik
• Readmise
• Soubor pacienta o postupu sigmoidoskopie.
• Příznaky a možné opětovné přijetí po léčbě
• Pacient hlásil dřívější užívání antibiotik. Data se používají, pokud je třeba vyloučit pacienty během projektu.

Správa informací o pacientech v projektu Údaje o účastnících budou sbírány z elektronických kartoték pacientů a dotazníků. Extrahují se pouze relevantní informace pro provedení studie. Data budou vložena prostřednictvím zabezpečeného webového elektronického formuláře klinické zprávy do centrální databáze RedCap hostované společností Odense Patient Data Explorative Network v Odense University Hospital. Data získaná při klinickém vyšetření budou vložena přímo do databáze. Také dotazníky pacientů budou vyplněny přímo do databáze. Přístup ke studijním datům bude omezen a ke kontrole přístupu bude použit systém hesel. Na veškeré informace o zdravotním stavu pacientů a další soukromé záležitosti se vztahuje důvěrnost, stejně jako informace o materiálech biobanky. Informace budou i po skončení projektu, včetně materiálu, který bude nadále uložen v jedné z výzkumných biobank. Shromážděné informace o účastnících jsou chráněny podle „zákona o zpracování osobních údajů“ a „Dánského zákona o zdravotní péči“. Povolení od Dánského úřadu pro ochranu údajů bude zajištěno.

Rizika a vedlejší účinky Léčba, která je zde nabízena, je shodná s léčbou, která je rutinně podávána pacientům s CDI. Jedná se o stejný produkt, množství produktu a postup. Toto je běžné v Odense University Hospital posledních 5 let od roku 2017. Nejčastěji hlášenými krátkodobými menšími nežádoucími účinky (AE) souvisejícími s FMT jsou zvracení, mírný průjem, břišní křeče, přechodná horečka a zvýšené CRP. Možné závažné krátkodobé AE související s výkonem jsou vzácné a primárně nesouvisejí s podáváním FMT. Patří sem komplikace endoskopie, jako je perforace a krvácení, a komplikace související se sedací, jako je aspirace.

Nedávný systematický přehled zkoumal nežádoucí účinky FMT a zjistil celkový výskyt 28,5 % v 50 relevantních studiích s celkem 1089 pacienty. V 5 ze 42 publikací události rozhodně souvisely s postupem FMT, ale ve zbývajících 38 byly popsány jako pravděpodobně související. Nejčastější AE FMT byl abdominální diskomfort a byl popsán v 19 publikacích. Incidence závažných nežádoucích účinků (SAE) pro FMT byla 2,0 % a 6,1 % pro horní a dolní gastrointestinální cesty, v daném pořadí. SAE, které pravděpodobně souvisely s FMT, zahrnovaly infekce (0,7 %), vzplanutí IBD (0,6 %), úmrtí (0,3 %), autoimunitní onemocnění a poranění související s postupem FMT.

Ačkoli většina znalostí o AE souvisejících s FMT pochází od pacientů, kteří trpěli CDI a/nebo IBD, tato zjištění vyžadují opatrnost při provádění FMT. FMT je však obecně považována za bezpečnou, zvláště při přísném screeningu dárců, a bylo prokázáno, že i starší pacienti se špatným zdravotním stavem a imunosuprimovaní pacienti tento postup dobře snášejí.

V této studii budou výzkumníci pečlivě sledovat a hodnotit bezpečnost pomocí otevřeného hodnocení nežádoucích účinků. Všechny hlášené nebo pozorované nežádoucí účinky jsou zaznamenávány zkoušejícími a budou sledovány, dokud se nevyřeší, stabilizují nebo dokud se neprokáže, že intervence studie není příčinou. Ke klasifikaci závažnosti nežádoucích účinků se použije Společná terminologická kritéria Národního onkologického institutu pro nežádoucí účinky V.4.03 (publikace NIH č. 09-7473). Gastrointestinální nežádoucí účinky (nevolnost, zvracení, bolesti břicha, počet stolic za týden, typ stolice (Bristol Stool Chart), krev nebo hlen ve stolici) budou pacienti registrovat jednou týdně po dobu prvního měsíce po randomizované intervenci. Míry výskytu všech nežádoucích účinků vzniklých u subjektů budou uvedeny v tabulce podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu. Poskytnou se také tabulky fatálních AE, těžkých AE, AE vedoucích k vyřazení ze studie a významných AE souvisejících s léčbou.

Statistické úvahy Při navrhování této studie nebyly k dispozici žádné předchozí údaje o účinnosti FMT u pacientů s divertikulitidou. Vyšetřovatelé však zjistili, že je rozumné předpokládat, že pokud by pacienti s akutní nekomplikovanou divertikulitidou měli být ochotni podstoupit FMT jako budoucí standardizovanou léčbu, měl by tento postup poskytnout alespoň velikost účinku daleko přesahující střední velikost účinku. Byla vybrána menší skupina pacientů, protože se jedná o pilotní studii a není známo, jak budou pacienti s divertikulitidou reagovat na léčbu pomocí FMT.

Statistické metody Úplný soubor analýz se bude skládat ze všech randomizovaných účastníků, kteří budou analyzováni podle jejich randomizované léčebné skupiny, takže účastníci zařazení do léčebné skupiny budou sledováni, hodnoceni a analyzováni jako členové této skupiny, bez ohledu na jejich dodržování plánované léčby (princip intention-to-treat). Soubor analýzy bezpečnosti bude zahrnovat všechny pacienty, kteří byli náhodně zařazeni do studijní skupiny a byli vystaveni transplantaci (nezávisle na skupině). Pro demografické a základní charakteristiky budou poskytnuty popisné statistiky. Souhrnná statistika spojitých proměnných bude zahrnovat N, průměr, SD, medián, mezikvartilové rozmezí a rozmezí. Všechny souhrny uvádějící frekvence a výskyty budou zahrnovat počty, procenta a celkový počet účastníků v odpovídající větvi.

Etika a šíření Tato studie je navržena jako klinická studie prokazující koncepci a bude provedena v souladu se standardy správné klinické praxe (GCP) a v souladu s etickými standardy příslušné komise pro experimentování na lidech (institucionální a národní) as Helsinskou deklarací (64. 2013). Soud bude zahájen poté, co regionální etická komise a Agentura pro ochranu údajů schválí protokol. S údaji bude nakládáno v souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR) a zákonem o ochraně osobních údajů.

Dánský úřad pro zdraví a léčiva neklasifikuje postup FMT jako lékařskou intervenci a nemá žádné námitky proti použití FMT pro tuto studii a kategorii pacientů. Není tedy ze zákona vyžadován žádný audit GCP. Etické komisi bude každoročně předkládána zpráva popisující jakékoli potenciální vedlejší účinky a nežádoucí účinky. Podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce budou nahlášeny Etické komisi do 7 dnů. Na základě těchto zpráv může etická komise rozhodnout o předčasném ukončení procesu. Dánská asociace pro odškodnění pacientů poskytuje odškodnění pacientům zraněným v souvislosti s lékařskými klinickými zkouškami. Ačkoli dánské zdravotnické úřady v současné době neklasifikují dárcovskou fekální mikroflóru jako tkáň, všechny kroky náboru dárce stolice, dárcovství stolice a příprava FMT budou v souladu s dánským tkáňovým zákonem, aby bylo zajištěno, že normy kvality a bezpečnosti stanovené v dánské legislativě BEK nr 764 ze dne 26. května 2015 (provádění směrnice 2004/23/ES). Dárci stolice budou vybráni z jihodánského transfuzního a tkáňového centra, oddělení klinické imunologie, Fakultní nemocnice v Odense, a budou pečlivě vyšetřeni na potenciálně přenosné infekce a další stavy spojené s funkcí střevní mikroflóry, než bude možné jejich stolici uvolnit pro FMT. . Být dárcem stolice je dobrovolné a nebude poskytnut žádný kompenzační poplatek. Kromě toho, aby byla zajištěna sledovatelnost dárce, každý pacient v rameni s aktivní léčbou dostane mikroflóru pouze od jednoho dárce. Také produkty zmrazené stolice budou jasně označeny jedinečným kódem dárcovství založeným na systému kódování a označování ISBT 128 a vydání konečného produktu bude odpovídat standardům pro dárcovství tkání a krve.

Vzhledem k tomu, že nekomplikovaná divertikulitida je běžným onemocněním bez léčby s velkými klinickými důkazy, je pro pomoc lékaři zásadní identifikace nových léčebných modalit. Všichni pacienti s akutní nekomplikovanou divertikulitidou, kteří se účastní této studie, by nedostali žádnou léčbu, a proto by populace pacientů měla velký prospěch z nových možností léčby. Studie bude registrována na ClinicalTrials.gov a zde budou aktualizovány důležité úpravy protokolu. Šíření bude probíhat prostřednictvím publikací v mezinárodních recenzovaných časopisech. Budou zveřejněny pozitivní i negativní výsledky. Zkoušející plánují publikovat klinické nálezy (primární a sekundární koncové body) v jedné publikaci s CN jako prvním autorem a TB jako posledním autorem. Terciární koncové body budou publikovány samostatně v jedné nebo více publikacích.

Ekonomickou iniciativu pro studii převzal Thomas Bjørsum-Meyer. Náklady na studii budou hrazeny OUH, Region of Southern Denmark a externími fondy. Dosud nebyly poskytnuty žádné finanční prostředky ani o ně zažádáno. Granty pokryjí náklady na zřízení a údržbu 4 výzkumných biobank, praktické náklady (tj. poštovní služby), sekretářka, jakož i náklady na vzorky krve, vzorky stolice a biopsie sliznice tlustého střeva a postup FMT. Trial Manager nemá žádné finanční spojení se studijními předměty ani jiné zájmy ve studiu. Financování je spravováno účtem podléhajícím veřejné kontrole.