Fækal transplantation hos patienter Colon Diverticulitis

Colon divertikulose (CD) er en udbredt tilstand, og dens globale forekomst ser ud til at stige på grund af den aldrende befolkning og et stigende antal yngre individer, der er ramt. Symptomerne kan omfatte mavesmerter, ændringer i afføringsvaner og oppustethed. Den fremherskende hypotese antyder, at CD opstår fra kronisk obstipation, hvilket resulterer i forhøjet intraluminalt tryk, colonmuskulær hypertrofi og slimhindeprolaps. Ætiologien er dog stadig ufuldstændig forstået, hvilket involverer komplekse interaktioner mellem genetiske faktorer, tarmmikrobiota og kost. Vejen fra CD til divertikulitis menes at involvere divertikulær obstruktion, ændringer i tarmmikrobiomet, lokal vævsiskæmi og mikroperforationer. Nylige undersøgelser giver evidens, der understøtter den rolle, som ændret kolonmikrobiota spiller i CD-patogenese, viser sammensætningsændringer i mikrobiomet hos indlagte patienter med akut diverticulitis (AD) karakteriseret ved nedsat diversitet og overflod af kommensal mikrobiota sammenlignet med raske kontroller.

Traditionelt er divertikulitis blevet behandlet med antibiotika på grund af dets sammenhæng med bakteriel overvækst i tyktarmen. Men langvarig antibiotikabehandling har ført til komplikationer, såsom Clostridioides difficile-infektion (CDI). I øjeblikket undersøger undersøgelser de kliniske beviser, der understøtter brugen af ​​antibiotika til ukompliceret divertikulitis.

Fækal mikrobiotatransplantation (FMT) er dukket op som en ny terapeutisk tilgang til tilbagevendende CDI, der involverer overførsel af afføring fra raske donorer til mave-tarmkanalen hos en modtager/patient. FMT betragtes som en sikker og effektiv strategi til at genoprette en sund mangfoldighed af den gastrointestinale mikrobiota hos patienter med CDI. Desuden har systematiske anmeldelser vist positive reaktioner af FMT i håndtering af inflammatorisk tarmsygdom (IBD), der viser lokale terapeutiske immunmodulerende evner.

Patienter med AD har typisk akutte smerter, ømhed i venstre nedre kvadrant, feber og forhøjede infektionsparametre. AD sværhedsgrad er kategoriseret som ukompliceret diverticulitis eller kompliceret diverticulitis ved hjælp af Hinchey-klassifikationen. I Danmark bekræftes diagnosen divertikulitis med en CT-skanning under akut indlæggelse. Mens optisk koloskopi (OC) sjældent bruges til diagnostiske formål i kliniske omgivelser på grund af risikoen for komplikationer, tilbydes patienterne en opfølgende OC efter konservativ AD-behandling, typisk seks uger efter inflammationsopløsning, for at udelukke malignitet.

Formål Efterforskerne sigter mod at evaluere klinisk og patientrapporteret effekt, sikkerhed og indvirkning på colonmikrobiomet af én FMT eller én placebo-FMT administreret via kapsler til patienter med divertikulitis.

Studiedesign Studiet er designet som et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med det primære formål at undersøge gennemførligheden, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​FMT hos patienter med akut ukompliceret divertikulitis på Odense Universitetshospital (Odense/Svendborg).

Patientvalg: Studiepopulationen vil bestå af patienter indlagt på Odense Universitetshospital Patienter med akut ukompliceret divertikulitis. Kvalificerede patienter vil blive identificeret under hospitalsindlæggelse og vurderet til inklusion i undersøgelsen. For at være berettiget skal divertikulitis hos patienten være akut ukompliceret, som bekræftet ved CT-scanning. Efter hospitalsudskrivning vil kvalificerede patienter blive tilbudt muligheden for at deltage i undersøgelsen.

Informeret samtykke: Alle potentielle deltagere skal give både mundtligt og skriftligt informeret samtykke, før de inkluderes i undersøgelsen. De inviterede vil også blive informeret om, at de har mulighed for at afslå FMT-behandling på dagen for indgivelse af kapsel. Hvis patienten vælger at afslå deltagelse, tilbydes de ikke yderligere behandling, som planlagt ved udskrivelsen.

Prøvestørrelse og randomisering: Undersøgelsen vil omfatte i alt 40 patienter, som alle har CT-bekræftet divertikulitis. Disse patienter vil blive randomiseret 1:1 i to undersøgelsesarme.

• Aktiv behandlingsgruppe: Denne gruppe vil omfatte 20 patienter, som vil modtage FMT i kapselform.
• Kontrolgruppe: Kontrolgruppen vil også bestå af 20 patienter, som vil modtage placebobehandling også i kapselform.

Blindning: Undersøgelsen vil blive udført på en dobbeltblind måde for at minimere bias. Hverken personalet eller patienterne vil være klar over, om FMT administreres eller ej i kapslerne. En udpeget koordinator vil koordinere med den kliniske immunologiske afdeling, som derefter vil levere produkterne sammen med transplantationsjournalen (uanset om det er FMT eller placebo) til patienternes kerneafdeling.

Sammenfattende anvender denne undersøgelse et RCT-design til at vurdere gennemførligheden, tolerabiliteten og sikkerheden af ​​FMT hos patienter med akut ukompliceret divertikulitis. I alt 40 patienter vil blive indskrevet og tilfældigt tildelt enten den aktive behandlingsgruppe (FMT) eller kontrolgruppen (placebo). Undersøgelsen vil blive blindet for at sikre uvildig evaluering af resultater. Kvalificerede patienter vil give informeret samtykke, før de deltager i undersøgelsen.

Slutpunkter

• Primært effektmål: Andel af patienter behandlet med antibiotika inden for 3 måneder efter FMT, der sammenligner FMT og placebo.
• Primært sikkerhedsendepunkt: Patientsikkerhed overvåget af a) antal genindlæggelser og b) antal uønskede hændelser inden for 3 måneder efter FMT.
• Sekundære endepunkter: Ændring fra baseline til 3 måneder i GI-QLI-spørgeskemaet. Ændring fra baseline til 3 måneder i: fækal bakteriesammensætning og metabolisme; intestinal permeabilitet (målt ved specifikke markører i plasma); plasma og fækal calprotectin; specifikke cirkulerende inflammatoriske markører (dvs. cytokiner, adipokiner og kemokiner); og makroskopiske og mikroskopiske inflammatoriske ændringer i tyktarmens slimhinde.

Rekruttering af patienter Rekruttering af patienter vil ske inden for Kirurgisk Afdeling eller Akutafdeling på Odense Universitetshospital (Odense/Svendborg). Patientindskrivning finder sted under hospitalsindlæggelse i forbindelse med deres akutte divertikulitisepisode. Den første kontakt med patienterne indledes af den behandlende læge efter en CT-scanning, der bekræfter ukompliceret divertikulitis, og når patientens tilstand stabiliserer sig med konservativ behandling.

Efter at have informeret patienten om, at de har ukompliceret divertikulitis og ikke har behov for eller vil få yderligere behandling, vil den behandlende læge også give information om projektet, herunder en forklaring af FMT er og dens tidligere anvendelse. Efterfølgende vil den behandlende læge henvise til enten Camilla Thorndal Nielsen eller Thomas Bjørsum-Meyer, som herefter kontakter patienten for at give mundtlig information med henblik på at lette indskrivningen under indlæggelsen. I de tilfælde, hvor patienten ikke er informeret under indlæggelsen, tilbydes et møde 14 dage efter udskrivelsen. Endvidere vil patienterne have mulighed for at gennemgå en sigmoidoskopi, hvis primære formål er at få biopsier til undersøgelse af tyktarmsslimhinden. Dette vil blive udført ved baseline (før FMT administration) og 3 måneder efter. For at give samtykke til dette, vil der være et afkrydsningsfelt til at markere på samtykkeformularen.

Patienterne vil blive informeret om retten til tilstedeværelse af en lægmandsrepræsentant under drøftelser og deres ret til en betænkningstid i et uforstyrret rum forud for beslutning om deltagelse. Endvidere vil patienter blive præsenteret for muligheden for fysisk eller online opfølgende konsultation med enten Thomas Bjørsum-Meyer eller Camilla Thorndal Nielsen, planlagt til 14 dage efter udskrivelsen. For at sikre klarhed vil patienterne få udleveret pjecerne med titlen "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" og "Før du beslutter dig", samt vores deltagerinformation om forsøget. Der indhentes skriftligt samtykke inden patientens udskrivelse. Alternativt kan patienter give skriftligt samtykke til deltagelse under konsultationen planlagt 14 dage efter udskrivelsen. Manglende modtagelse af et svar fra en patient vedrørende deres deltagelse inden for 14 dage efter hospitalsudskrivning, vil gøre vedkommende ude af stand til at deltage.

Undersøgelsesproceduren Ved den ambulante konsultation 14 dage efter hospitalsudskrivelsen vil patienterne modtage en fækal prøve og blive instrueret i at fylde 3-5 fækalprøver. Hvis patienten har givet sit samtykke til sigmoidoskopi, vil de blive bedt om at fylde fæcesprøverne, FØR de starter tarmrensningsregimet. Før FMT-proceduren vil de blive bedt om at udfylde 2 spørgeskemaer for at rapportere om deres symptomer: Spisevaner-spørgeskemaet og Gastrointestinal Livskvalitet (GI-QLI). Begge spørgeskemaer vil blive sendt i en digital post via e-boks eller med post. GI-QLI er en 36-element multidimensional skala, der dækker symptomer og fysisk, følelsesmæssig og social dysfunktion relateret til mave-tarmsygdomme eller deres behandlinger. Det er et passende og valideret værktøj til at vurdere sundhedsrelateret livskvalitet i kliniske studier hos patienter med mave-tarmsygdom. Hvert af de 36 elementer scores på en 5-punkts Likert-skala og summeres for at få samlet GI-QLI-score. Spørgeskemaet Spisevaner dækker patientens gennemsnitlige spisevaner i den sidste måned.

Ved FMT-dagens behandling vil de bringe afføringsprøverne til klinikken. I klinikken på dagen for FMT-behandlingen vil de få taget blodprøver. Indsatsen vil foregå på patientens kerneafdeling: kirurgisk afdeling på Odense Universitetshospital (Odense/Svendborg/Nyborg). Hvis de har sagt ja til en sigmoidoskopi, vil der blive taget børstebiopsier af slimhinden, både i behandlingsgruppen og placebogruppen.

Tre måneder efter baseline vil patienterne modtage QI-GLI-spørgeskemaet digitalt igen, samt endnu et fækalprøvesæt pr. post, som de vil blive bedt om at medbringe, når de får taget deres blodprøver for anden gang, og for dem, det evt. være relevant gennemgå den anden sigmoidoskopi.

Efterforskerne vil overvåge og rapportere sikkerhedsresultater ved genindlæggelser, uønskede hændelser og behov for antibiotika i hele undersøgelsesperioden.

Randomisering Randomiseringen vil blive styret af randomiseringsværktøj i Open REDCap efter stratificering på køn og alder for at sikre sammenlignelighed mellem randomiseringsgrupper. Patienterne, plejepersonalet og resultatbedømmerne vil forblive uvidende om gruppeopgaverne, og kun de-identificerede koder vil blive brugt til at forbinde deltagerne med deres data under undersøgelsen for at bevare deres fortrolighed. I tilfælde af ekstraordinære omstændigheder, hvor kendskab til behandlingstildelingen er afgørende for den videre behandling af patienten, vil forsøgssekretæren afsløre den tildelte intervention til den behandlende læge. Patienter, forsøgsudbydere og resultatbedømmere vil dog forblive blindede så vidt muligt. Tilfælde af afblænding vil blive registreret og anmeldt. Studiet afsluttes, når der i alt er inkluderet 40 patienter, hvilket forventes opnået inden for en 6-måneders periode.

FMT-proceduren Anvendelse af kapselbaseret fækal mikrobiotatransplantation har vist sig at være en klinisk effektiv tilgang til at genoprette intestinal mikrobiotasammensætning og er nu den foretrukne administrationsform. Denne ikke-invasive orale indgivelse giver en nem administrationsvej og en nyfundet fleksibilitet for klinikere og patienter. 25-30 kapsler indtages med æblejuice eller coca cola light, og patienten observeres i 30-60 minutter, inden de får lov til at tage hjem. Kapslerne skal indtages inden for 4 timer efter optøning. Hver transplantation, der omfatter 25-30 kapsler, indeholder 50 g afføring, der stammer fra én donor. Placebogruppen modtager placebokapsler. Patienterne vil kun modtage FMT- eller placebokapslerne én gang.

Indsamling af biologisk materiale Afføringsprøver: Patienten vil indsamle 5 afføringsprøver bestående af 1 g hver. Det samme materiale til biobanking vil blive indsamlet ved både baseline og 3 måneders opfølgning. Efterforskerne vil undersøge den fækale mikrobielle sammensætning (dvs. bakterier, virus, svampe og archea) og mikrobiel aktivitet ved hjælp af metagenomics/16S, culturomics, proteomics og metabolomis. Der vil også blive taget afføringsprøver, hvis patienten er indlagt med behov for antibiotika, forud for behandlingen.

Blodprøver: Ved baseline vil patienten få taget 5 blodprøver, og dette vil blive taget igen ved 3 måneders opfølgning. Markører for intestinal permeabilitet vil blive undersøgt, såsom plasmazonulin, zonulin-relateret protein, calprotectin, I-FABP, CD14 og LPS. Desuden vil der blive udført analyser af inflammationsrelaterede plasmaproteiner ved hjælp af Olink 92 inflammationspanelet (link) eller et lignende proteinassay.

Børstebiopsi: Under basislinjesigmoidoskopien og den anden, vil en børstebiopsi (0,1g / 1x1 mm) blive opnået fra mave-tarmslimhinden i patientens tyktarm. Formålet med denne procedure er at undersøge mikromiljøet i divertiklerne med fokus på inflammation eller andre mikrobiologiske abnormiteter. Både paraffinfikseret væv til immunhistokemi og væv lagret i RNALater til proteomik vil blive indsamlet.

Alle børstebiopsier, blodprøver og afføringsprøver vil blive opbevaret i en forskningsbiobank til nuværende og fremtidig forskning med forsøgspersonens samtykke. Der etableres fire biobanker (A, B, C og D):

A. Biobanking af blodprøver (både patienter og donorer)

- 5 x Plasma-EDTA 1 ml (2,0 ml Sarstedt-rør)

B. Biobanking af fækalprøver (patienter)

• 5 x 1 g afføring fra hver donation
• 1 x børstebiopsi af mave-tarmslimhinden (0,1 g / 1x1 mm)

C. Screening af prøver (donor)

• 2 x 7 blodprøver (4 ml)
• 2 x 1 afføringsprøve (15 g)
• 2 x 1 urinprøve (5 ml)
• 5 x podepind SARS CoV2 PCR-test

D. Biobanking af fækalprøver (donorer)

• 3 x 1 g afføring fra hver donation
• 3 x 1 g FMT transplantation fra hver donation

Ved afslutningen af ​​projektet vil eventuelt yderligere materiale fortsat blive opbevaret i deres respektive biobanker til fremtidig forskning, hvis forsøgspersonerne giver samtykke hertil.

Rekruttering af donorer Rekruttering af donorer sker i Blodbanken på Odense Universitetshospital, Stærmosegårdsvej 6, 5230 Odense M. Donorerne vil blive hentet fra aktive medlemmer af det danske bloddonorkorps. Rekruttering af afføringsdonorer vil ske gennem diskussioner og materialeudveksling med Blodbankens personale under deres bloddonationsaftaler.

Når donorer udtrykker interesse for projektet, gives omfattende mundtlig information om projektet af en læge tilknyttet Blodbanken. Donorer gøres opmærksom på, at de har mulighed for at medbringe en lægmandsrepræsentant og har ret til en betænkningstid. Derudover vil de blive opfordret til at læse pjecerne med titlen "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" og "Før du beslutter dig". Refleksionsperioden, der starter fra videregivelse af mundtlig information og strækker sig til fremskaffelse af informeret samtykke, vil strække sig over 1 uge. Efterfølgende vil vores skriftlige deltagerinformationsdokument blive udleveret til de udvalgte donorer.

Afføringsdonorer: Afføringsdonorkorpset vil bestå af 2 anonyme (til modtager) donorer, der skal være raske vurderet ved screeningsspørgeskema og være aktive medlemmer af det danske bloddonorkorps, alder 25-55 år, body mass index mellem 18,5 og 25 kg/m2 og et gennemsnitligt alkoholindtag <7 (kvinder) og <14 (mænd) enheder om ugen. Ingen alkoholindtagelse inden for en uge efter donation er tilladt, og ingen systemisk medicin inklusive antibiotika og NSAID'er 6 måneder før donationen er tilladt. Donoren skal spise en afbalanceret diæt (ingen ekstremt lav- eller kaloriefattig diæt) og må ikke være i en stressende livsperiode. Inden de slutter sig til afføringsdonorkorpset, vil hver potentiel donor gennemgå en screeningsproces, herunder afføringsanalyser for fækal calprotectin og enteriske patogener (Aeromonas, Campylobacter, C. difficile, diarréfremkaldende Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia enterocolitica og multid). bakterier), parasitter inklusive mikroskopi af æg og cyster, Entamoeba histolytica/dispar (DNA), Cryptosporidium (DNA) og Giardia (DNA), sapovirus (RNA), rotavirus (RNA), humant astrovirus (RNA), humane adenovira ( DNA) og norovirus (RNA), en Helicobacter pylori-antigentest, blodprøve for CRP) (acceptabelt niveau: <6,0 mg/L), antal hvide blodlegemer (acceptabelt område: 3,50-8,8x10^9/L), hæmoglobin (acceptabelt interval: 8,3-10,5 mmol/L), albumin (acceptabelt interval: 36-50 g/L), alaninaminotransferase (acceptabelt interval: 10-70 U/L), estimeret glomerulær filtrationshastighed (acceptabelt interval:>59 ml /min) og cøliaki, og blodprøver for infektionsstoffer, herunder aktuel infektion med Epstein-Barr-virus (IgM) og cytomegalovirus (IgM), hepatitis A, B, C og E, tuberkulose (QuantiFERON TB-Gold-test), syfilis, HIV (ab HTLV1/2), E. histolytica (antistoffer) og Strongyloides (antistoffer) og en urintest for Chlamydia Trachomatis og Neisseria gonorrhoeae (DNA/RNA). Efter bestået screeningstest vil donoren donere afføring den næste måned, hvorefter donoren skal bestå screeningsprogrammet endnu en gang, før afføringen kan frigives til transplantation.

Forberedelse af FMT-suspensionen: Donorer samler afføring derhjemme og transporterer den i en kølepose til undersøgelsen inden for 1 time. Afføring vil blive sigtet for at fjerne partikelformigt materiale, efterfulgt af fortynding i sterilt saltvand (0,9% NaCl) og 10% glycerol. FMT-suspensionen opbevares ved -80 grader C indtil brug. På dagen for FMT-transplantationen vil transplantationssuspensionen (250 ml) blive optøet til 37 grader C og efterfølgende fordelt i fem 50 ml sprøjter. Ved udarbejdelsen af ​​den endelige FMT-løsning søges det at opdele puljer fra samme batch, men hvis der er mindre end fem opdelinger tilbage fra samme donationsdato, er det tilladt at splitte fra den samme donor indsamlet på forskellige datoer. Den optimale holdbarhed for frosne afføringsprodukter er endnu ikke afklaret, men det er almindeligt accepteret, at transplantationsmaterialet kan opbevares ved -80 grader C i 2 år, og højst sandsynligt meget længere.

Oplysninger fra patientjournaler Afdelinger inklusive patienter vil kontakte investigator og co-investigator, når de finder en patient, som de anser for egnet til undersøgelsen. Investigator og co-investigator vil derefter henvende sig til disse patienter med information om projektet.

Oplysninger, der udtrækkes før samtykke til deltagelse og videresendes til forskeren:

• Personligt registreringsnummer (CPR)
• Alder
• Køn
• Tidligere indlæggelse, især med divertikulitis
• Tidligere behandling med antibiotika inden for 12 måneder før inklusion
• Komorbiditeter og sygdomme og andet, som kunne være årsag til udelukkelse.
• CT-fund
• Symptomer ved indlæggelse med akut divertikulitis

Oplysninger, der udtrækkes efter samtykke til deltagelse, som giver projektleder, sponsorer og sponsorrepræsentanter, samt kontrolmyndigheder direkte adgang til at indhente oplysninger i patientjournaler.

• Symptomer efter udskrivelse (hvis nogen)
• Indtagelse af antibiotika
• Genoptagelse
• Patientkartotek om sigmoidoskopiprocedure.
• Symptomer og eventuel genindlæggelse efter behandling
• Patient rapporterede tidligere antibiotikabrug. Data bruges, hvis patienters behov skal udelukkes, mens projektet kører.

Håndtering af patientoplysninger i projektet Data om deltagere vil blive indsamlet fra elektroniske patientjournaler og spørgeskemaer. Kun relevant information til gennemførelse af undersøgelsen udtrækkes. Data vil blive indtastet via en sikker webbaseret elektronisk klinisk rapportformular i en central RedCap-database, der hostes af Odense Patientdata Explorative Network på Odense Universitetshospital. Data indhentet under den kliniske undersøgelse vil blive indtastet direkte i databasen. Desuden vil patientspørgeskemaer blive udfyldt direkte i databasen. Adgangen til undersøgelsens data vil være begrænset, og et password-system vil blive brugt til at kontrollere adgangen. Alle oplysninger om patienternes helbred og andre private forhold er omfattet af fortrolighed samt oplysninger om biobankmaterialer. Oplysningerne vil fortsat være det efter projektets afslutning, dette omfatter også materiale, der fortsat vil blive opbevaret i en af ​​forskningsbiobankerne. Indsamlede oplysninger om deltagere er beskyttet i henhold til "Lovgivningen om behandling af personoplysninger" og "Sundhedsloven". Autorisationen fra Datatilsynet vil være sikret.

Risici og bivirkninger Den behandling, der tilbydes her, er identisk med den behandling, der rutinemæssigt gives til patienter med CDI. Det er det samme produkt, mængden af ​​produktet og proceduren. Dette har kørt rutinemæssigt på Odense Universitetshospital de sidste 5 år siden 2017. De hyppigst rapporterede kortvarige mindre bivirkninger (AE'er) relateret til FMT er opkastning, mild diarré, mavekramper, forbigående feber og forhøjet CRP. De mulige alvorlige kortsigtede AE'er relateret til proceduren er sjældne og primært ikke relateret til administration af FMT. Disse omfatter komplikationer af endoskopi, såsom perforation og blødning, og komplikationer relateret til sedationen, såsom aspiration.

En nylig systematisk gennemgang har undersøgt de uønskede hændelser af FMT og fundet en samlet incidensrate på 28,5 % i 50 relevante undersøgelser med i alt 1089 patienter. I 5 ud af 42 publikationer var begivenhederne bestemt relateret til FMT-proceduren, men i de resterende 38 blev de beskrevet som sandsynligvis relateret. Den mest almindelige FMT AE var abdominalt ubehag og rapporteret i 19 publikationer. Incidensen af ​​alvorlige bivirkninger (SAE) for FMT var henholdsvis 2,0 % og 6,1 % for øvre og nedre gastrointestinale veje. De SAE'er, der muligvis var relateret til FMT, omfattede infektioner (0,7%), IBD-opblussen (0,6%), død (0,3%), autoimmun sygdom og FMT-procedurerelateret skade.

Selvom det meste af viden om FMT-relaterede bivirkninger er fra patienter, der har lidt af CDI og/eller IBD, kræver disse resultater forsigtighed, når de udfører FMT. FMT anses dog generelt for at være sikkert, især med en streng screening af donorer, og selv ældre patienter med dårlig medicinsk tilstand samt immunsupprimerede patienter har vist sig at tolerere proceduren godt.

I denne undersøgelse vil efterforskerne omhyggeligt overvåge og evaluere sikkerheden ved hjælp af åben vurdering af uønskede hændelser. Alle rapporterede eller observerede uønskede hændelser registreres af efterforskerne og vil blive overvåget indtil opløsning, stabilisering eller indtil det har vist sig, at undersøgelsesinterventionen ikke er årsagen. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events V.4.03 (NIH-publikation #09-7473) vil blive brugt til at vurdere sværhedsgraden af ​​AE'er. Gastrointestinale bivirkninger (kvalme, opkastning, mavesmerter, antal afføringer om ugen, afføringstype (Bristol Stool Chart) blod eller slim i afføring) vil blive registreret af patienterne en gang om ugen i den første måned efter den randomiserede intervention. Forekomstfrekvenser for alle behandlingsfremkaldte bivirkninger vil blive opstillet i tabelform efter systemorganklasse og foretrukket term. Tabeller over fatale AE'er, alvorlige AE'er, AE'er, der fører til tilbagetrækning fra undersøgelsen og signifikante behandlingsfremkomne AE'er, vil også blive leveret.

Statistiske overvejelser Ved udformningen af ​​dette forsøg var der ingen tidligere data for FMT-effekt hos patienter med diverticulitis tilgængelige. Forskerne fandt det dog rimeligt at antage, at hvis patienter med akut ukompliceret divertikulitis skulle være villige til at modtage FMT som en fremtidig standardiseret behandling, skulle proceduren som minimum give en effektstørrelse langt ud over en moderat effektstørrelse. Der er valgt en mindre gruppe patienter, da der er tale om et pilotstudie, og det vides ikke, hvordan patienterne med divertikulitis vil reagere på behandlingen med FMT.

Statistiske metoder Det fulde analysesæt vil bestå af alle randomiserede deltagere, som vil blive analyseret i henhold til deres randomiserede behandlingsgruppe, så de deltagere, der er allokeret til en behandlingsgruppe, vil blive fulgt op, vurderet og analyseret som medlemmer af denne gruppe, uanset deres overholdelse af den planlagte behandling (intention-to-treat-princippet). Sikkerhedsanalysesættet vil omfatte alle patienter, der blev tilfældigt tildelt en undersøgelsesgruppe og er udsat for en transplantation (uafhængig af gruppe). Der vil blive leveret beskrivende statistikker for demografi og baseline-karakteristika. Opsummeringsstatistikken for kontinuerte variabler vil omfatte N, middelværdi, SD, median, interkvartilområde og interval. Alle oversigter, der præsenterer frekvenser og forekomster, vil inkludere tællinger, procenter og det samlede antal deltagere i den tilsvarende arm.

Etik og formidling Denne undersøgelse er designet som et proof-of-concept klinisk forsøg og vil blive udført i overensstemmelse med Good Clinical Practice (GCP) standarder og i overensstemmelse med de etiske standarder fra den ansvarlige komité for menneskelige eksperimenter (institutionelle og nationale) og med Helsinki-erklæringen (64., 2013). Forsøget påbegyndes, efter at den regionale etiske komité og Datatilsynet har godkendt protokollen. Data vil blive behandlet i henhold til den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR) og databeskyttelsesloven.

Sundhedsstyrelsen klassificerer ikke FMT-proceduren som en medicinsk intervention og har ikke haft indvendinger mod brugen af ​​FMT til denne undersøgelse og patientkategori. Der kræves således ingen GCP-revision. En rapport, der beskriver eventuelle bivirkninger og bivirkninger, vil blive indsendt til den etiske komité årligt. Formodede uventede alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret til den etiske komité inden for 7 dage. Baseret på disse rapporter kan den etiske komité beslutte at afslutte forsøget tidligt. Dansk Patienterstatning yder erstatning til patienter, der kommer til skade i forbindelse med medicinske kliniske forsøg. Selvom de danske sundhedsmyndigheder indtil videre ikke klassificerer donorfækal mikrobiota som væv, vil alle trin i afføringsdonorrekruttering, afføringsdonation og FMT-forberedelse være i overensstemmelse med vævsloven for at sikre, at kvalitets- og sikkerhedsstandarderne fastsat i den danske lovgivning BEK nr. 764 af 26. maj 2015 (implementeringsdirektiv 2004/23/EF) er opfyldt. Afføringsdonorer vil blive rekrutteret fra Syddansk Transfusionsservice & Vævscenter, Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, og de vil blive nøje screenet for potentielt overførbare infektioner og andre tilstande forbundet med tarmens mikrobiotafunktion, før deres afføring kan frigives til FMT . Det er frivilligt at være afføringsdonor, og der vil ikke blive givet kompensation. For at sikre donorsporbarhed vil hver patient i den aktive behandlingsarm endvidere kun modtage mikrobiota fra én donor. Frosne afføringsprodukter vil også være tydeligt mærket med en unik donationskode baseret på ISBT 128 kodnings- og mærkningssystemet, og frigivelsen af ​​det endelige produkt vil overholde standarderne for vævs- og bloddonation.

Da ukompliceret divertikulitis er en almindelig sygdom, uden behandling med stor klinisk evidens, er identifikation af nye behandlingsmodaliteter afgørende for at hjælpe lægen. Alle patienter med akut ukompliceret divertikulitis, som deltager i denne undersøgelse, ville ikke modtage nogen behandling, og derfor ville patientpopulationen have stor gavn af nye behandlingsmuligheder. Forsøget vil blive registreret på ClinicalTrials.gov, og vigtige protokolændringer vil blive opdateret her. Formidling vil ske gennem publikationer i internationale peer-reviewede tidsskrifter. Positive såvel som negative resultater vil blive offentliggjort. Efterforskerne planlægger at offentliggøre de kliniske resultater (primære og sekundære endepunkter) i én publikation med CN som første forfatter og TB som sidste forfatter. De tertiære endepunkter vil blive offentliggjort separat i en eller flere publikationer.

Økonomi Initiativ til undersøgelsen er taget af Thomas Bjørsum-Meyer. Udgifterne til undersøgelsen vil blive dækket af OUH, Region Syddanmark og eksterne midler. Der er endnu ikke bevilget eller søgt om midler. Bevillingerne vil dække omkostningerne til etablering og vedligeholdelse af de 4 forskningsbiobanker, praktiske omkostninger (dvs. posttjenester), sekretær, samt udgifter til blodprøver, afføringsprøver og tyktarmsslimhindebiopsier og FMT-proceduren. Forsøgslederen har ingen økonomisk tilknytning til studiefag eller andre interesser i studiet. Finansieringen administreres af en konto, der er underlagt offentlig revision.