Trapianto fecale in pazienti affetti da diverticolite del colon

La diverticolosi del colon (CD) è una condizione prevalente e la sua incidenza globale sembra essere in aumento a causa dell’invecchiamento della popolazione e del numero crescente di individui più giovani colpiti. I sintomi possono comprendere dolore addominale, cambiamenti nelle abitudini intestinali e gonfiore. L’ipotesi prevalente suggerisce che la CD derivi da costipazione cronica, con conseguente aumento della pressione intraluminale, ipertrofia muscolare del colon ed ernia della mucosa. Tuttavia, l’eziologia rimane non completamente compresa, poiché coinvolge complesse interazioni tra fattori genetici, microbiota intestinale e dieta. Si ritiene che il percorso dalla CD alla diverticolite coinvolga l'ostruzione diverticolare, le alterazioni del microbioma intestinale, l'ischemia tissutale locale e le microperforazioni. Studi recenti forniscono prove a sostegno del ruolo del microbiota del colon alterato nella patogenesi della malattia celiaca, mostrando cambiamenti compositivi nel microbioma dei pazienti ricoverati con diverticolite acuta (AD) caratterizzati da una ridotta diversità e abbondanza di microbiota commensale rispetto ai controlli sani.

Tradizionalmente, la diverticolite viene trattata con antibiotici a causa della sua associazione con la proliferazione batterica nell’intestino crasso. Tuttavia, la terapia antibiotica prolungata ha portato a complicazioni, come l’infezione da Clostridioides difficile (CDI). Attualmente, gli studi stanno esplorando le prove cliniche a sostegno dell’uso di antibiotici per la diverticolite non complicata.

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) è emerso come un nuovo approccio terapeutico per le CDI ricorrenti, che prevede il trasferimento di feci da donatori sani al tratto gastrointestinale di un ricevente/paziente. La FMT è considerata una strategia sicura ed efficace per ripristinare una sana diversità del microbiota gastrointestinale nei pazienti con CDI. Inoltre, revisioni sistematiche hanno dimostrato risposte positive dell’FMT nella gestione della malattia infiammatoria intestinale (IBD), dimostrando capacità terapeutiche immunomodulanti.

Tipicamente, i pazienti con AD presentano dolore acuto, dolorabilità nel quadrante inferiore sinistro, febbre e parametri di infezione elevati. La gravità dell'AD è classificata come diverticolite non complicata o diverticolite complicata, utilizzando la classificazione di Hinchey. In Danimarca, la diagnosi di diverticolite viene confermata con una TC durante il ricovero acuto. Mentre la colonscopia ottica (OC) viene utilizzata raramente per scopi diagnostici in ambito clinico a causa del rischio di complicanze, ai pazienti viene offerto un OC di follow-up dopo il trattamento conservativo dell'AD, in genere sei settimane dopo la risoluzione dell'infiammazione, per escludere tumori maligni.

Scopo Gli investigatori mirano a valutare l'efficacia clinica e riferita dal paziente, la sicurezza e l'impatto sul microbioma del colon di un FMT o di un FMT placebo somministrato tramite capsule in pazienti con diverticolite.

Disegno dello studio Lo studio è concepito come uno studio randomizzato e controllato (RCT) con l'obiettivo primario di indagare la fattibilità, la tollerabilità e la sicurezza dell'FMT in pazienti con diverticolite acuta non complicata presso l'ospedale universitario di Odense (Odense/Svendborg).

Selezione dei pazienti: la popolazione dello studio sarà composta da pazienti ricoverati presso l'ospedale universitario di Odense. Pazienti con diverticolite acuta non complicata. I pazienti idonei verranno identificati durante il ricovero ospedaliero e valutati per l'inclusione nello studio. Per essere ammissibile, la diverticolite del paziente deve essere acuta e non complicata, come confermato dalla TAC. Dopo la dimissione dall'ospedale, ai pazienti idonei verrà offerta l'opportunità di partecipare allo studio.

Consenso informato: a tutti i potenziali partecipanti sarà richiesto di fornire il consenso informato sia verbale che scritto prima di essere inclusi nello studio. Gli invitati verranno inoltre informati che hanno la possibilità di rifiutare il trattamento FMT il giorno della somministrazione delle capsule. Se il paziente sceglie di rifiutare la partecipazione, non gli verrà offerto alcun ulteriore trattamento, come previsto al momento della dimissione dall'ospedale.

Dimensione del campione e randomizzazione: lo studio includerà un totale di 40 pazienti, tutti affetti da diverticolite confermata dalla TC. Questi pazienti saranno randomizzati 1:1 in due bracci di studio.

• Gruppo di trattamento attivo: questo gruppo comprenderà 20 pazienti che riceveranno FMT sotto forma di capsule.
• Gruppo di controllo: anche il gruppo di controllo sarà composto da 20 pazienti che riceveranno un trattamento placebo anche sotto forma di capsule.

Blinding: lo studio sarà condotto in doppio cieco per ridurre al minimo i bias. Né il personale né i pazienti sapranno se l'FMT viene somministrato o meno nelle capsule. Un coordinatore designato si coordinerà con il dipartimento immunologico clinico, che poi consegnerà i prodotti, insieme al diario sui trapianti (sia FMT che placebo), al reparto principale dei pazienti.

In sintesi, questo studio utilizza un disegno RCT per valutare la fattibilità, la tollerabilità e la sicurezza dell'FMT in pazienti con diverticolite acuta non complicata. Un totale di 40 pazienti saranno arruolati e assegnati in modo casuale al gruppo di trattamento attivo (FMT) o al gruppo di controllo (placebo). Lo studio sarà condotto in cieco per garantire una valutazione imparziale dei risultati. I pazienti idonei forniranno il consenso informato prima di partecipare allo studio.

Endpoint

• Endpoint primario di efficacia: percentuale di pazienti trattati con antibiotici entro 3 mesi dall'FMT rispetto a FMT e placebo.
• Endpoint primario di sicurezza: sicurezza del paziente monitorata da a) numero di riammissioni e b) numero di eventi avversi entro 3 mesi dall'FMT.
• Endpoint secondari: variazione dal basale a 3 mesi nel questionario GI-QLI. Variazione dal basale a 3 mesi in: composizione e metabolismo dei batteri fecali; permeabilità intestinale (misurata da marcatori specifici nel plasma); calprotectina plasmatica e fecale; specifici marcatori infiammatori circolanti (cioè citochine, adipochine e chemochine); e alterazioni infiammatorie macroscopiche e microscopiche della mucosa del colon.

Reclutamento dei pazienti Il reclutamento dei pazienti avverrà all'interno del Dipartimento Chirurgico o del Pronto Soccorso dell'Ospedale Universitario di Odense (Odense/Svendborg). L'arruolamento dei pazienti avviene durante il ricovero ospedaliero in concomitanza con l'episodio di diverticolite acuta. Il primo contatto con i pazienti viene avviato dal medico curante dopo una TAC che conferma la diverticolite non complicata e quando le condizioni del paziente si stabilizzano con il trattamento conservativo.

Dopo aver informato il paziente che ha una diverticolite non complicata e che non necessita o riceverà ulteriori cure, il medico curante fornirà anche informazioni sul progetto, inclusa una spiegazione dell'FMT e del suo utilizzo precedente. Successivamente, il medico curante si rivolgerà a Camilla Thorndal Nielsen o Thomas Bjørsum-Meyer, che contatteranno quindi il paziente per fornire informazioni verbali con l'obiettivo di facilitare l'arruolamento durante la degenza ospedaliera. Nei casi in cui il paziente non sia stato informato durante il ricovero, verrà offerto un incontro 14 giorni dopo la dimissione. Inoltre, i pazienti avranno l'opportunità di sottoporsi a una sigmoidoscopia, il cui scopo principale è ottenere biopsie per l'esame della mucosa del colon. Ciò verrà eseguito al basale (prima della somministrazione di FMT) e 3 mesi dopo. Per acconsentire a ciò, ci sarà una casella da contrassegnare sul modulo di consenso.

I pazienti saranno informati del diritto alla presenza di un rappresentante non esperto durante le discussioni e del loro diritto ad un periodo di riflessione in una stanza indisturbata prima di prendere una decisione in merito alla partecipazione. Inoltre, ai pazienti verrà offerta la possibilità di una consultazione di follow-up fisica o online con Thomas Bjørsum-Meyer o Camilla Thorndal Nielsen, programmata per 14 giorni dopo la dimissione. Per garantire chiarezza, ai pazienti verranno forniti gli opuscoli intitolati "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" e "Før du besluttter dig", nonché le informazioni per i partecipanti allo studio. Il consenso scritto verrà ottenuto prima della dimissione del paziente. In alternativa, i pazienti possono fornire il consenso scritto per la partecipazione alla visita prevista 14 giorni dopo la dimissione. La mancata ricezione di una risposta da parte di un paziente in merito alla sua partecipazione entro 14 giorni dalla dimissione dall'ospedale lo renderà non idoneo alla partecipazione.

La procedura di studio Alla visita ambulatoriale 14 giorni dopo la dimissione dall'ospedale, i pazienti riceveranno un campione fecale e verranno istruiti a riempire 3-5 campioni fecali. Se il paziente ha acconsentito alla sigmoidoscopia, gli verrà chiesto di riempire i campioni fecali PRIMA di iniziare il regime di pulizia intestinale. Prima della procedura FMT verrà chiesto loro di compilare 2 questionari per riferire sui loro sintomi: il questionario sulle abitudini alimentari e la qualità della vita gastrointestinale (GI-QLI). Entrambi i questionari verranno inviati tramite posta digitale tramite e-book o posta. Il GI-QLI è una scala multidimensionale composta da 36 item che copre sintomi e disfunzioni fisiche, emotive e sociali relative alle malattie gastrointestinali o ai loro trattamenti. È uno strumento appropriato e validato per valutare la qualità della vita correlata alla salute negli studi clinici su pazienti con malattie gastrointestinali. Ciascuno dei 36 elementi viene valutato su una scala Likert a 5 punti e sommato per ottenere il punteggio GI-QLI complessivo. Il questionario sulle abitudini alimentari copre le abitudini alimentari medie del paziente nell'ultimo mese.

Al momento del trattamento FMT, porteranno i campioni fecali in clinica. Nella clinica il giorno del trattamento FMT verranno prelevati dei campioni di sangue. L'intervento sarà condotto presso il reparto principale del paziente: il reparto chirurgico dell'Ospedale Universitario di Odense (Odense/Svendborg/Nyborg). Se hanno acconsentito ad una sigmoidoscopia, verranno effettuate biopsie a pennello della mucosa, sia nel gruppo di trattamento che nel gruppo placebo.

Tre mesi dopo il basale, i pazienti riceveranno nuovamente il questionario QI-GLI in formato digitale, così come un altro set di campioni fecali via posta, che verrà chiesto loro di portare quando verranno prelevati i campioni di sangue per la seconda volta e, per quelli che potrebbero essere rilevante sottoporsi alla seconda sigmoidoscopia.

Gli investigatori monitoreranno e segnaleranno i risultati sulla sicurezza in termini di riammissioni, eventi avversi e necessità di antibiotici, durante l'intero periodo di studio.

Randomizzazione La randomizzazione sarà gestita mediante uno strumento di randomizzazione in Open REDCap previa stratificazione per sesso ed età per garantire la comparabilità tra i gruppi di randomizzazione. I pazienti, gli operatori sanitari e i valutatori dei risultati rimarranno all'oscuro delle assegnazioni dei gruppi e verranno utilizzati solo codici non identificati per collegare i partecipanti ai loro dati durante lo studio per mantenerne la riservatezza. In casi eccezionali in cui la conoscenza dell'assegnazione del trattamento è essenziale per l'ulteriore gestione del paziente, la segreteria dello studio rivelerà l'intervento assegnato al medico curante. Tuttavia, i pazienti, gli operatori sanitari e i valutatori dei risultati rimarranno il più possibile in cieco. I casi di apertura del cieco verranno registrati e segnalati. Lo studio verrà terminato quando saranno stati inclusi 40 pazienti in totale, cifra che si prevede sarà raggiunta entro un periodo di 6 mesi.

La procedura FMT L'uso del trapianto di microbiota fecale tramite capsule ha dimostrato di essere un approccio clinicamente efficace per ripristinare la composizione del microbiota intestinale ed è ora la forma di somministrazione preferita. Questa somministrazione orale non invasiva fornisce una via di somministrazione semplice e una nuova flessibilità per medici e pazienti. Si ingeriscono 25-30 capsule con succo di mela o coca cola light e il paziente viene osservato per 30-60 minuti prima di poter tornare a casa. Le capsule devono essere ingerite entro 4 ore dallo scongelamento. Ogni trapianto, composto da 25-30 capsule, contiene 50 g di feci provenienti da un donatore. Il gruppo placebo riceve capsule placebo. I pazienti riceveranno le capsule FMT o placebo solo una volta.

Raccolta di materiale biologico Campioni fecali: il paziente raccoglierà 5 campioni di feci costituiti da 1 g ciascuno. Lo stesso materiale per la biobanca sarà raccolto sia al basale che a 3 mesi di follow-up. I ricercatori studieranno la composizione microbica fecale (cioè batteri, virus, funghi e archea) e l'attività microbica utilizzando metagenomica/16S, culturomica, proteomica e metabolomi. Verranno prelevati campioni fecali anche se il paziente viene ricoverato con necessità di antibiotici, prima del trattamento.

Campioni di sangue: al basale verranno eseguiti 5 esami del sangue al paziente, che verranno eseguiti nuovamente al follow-up di 3 mesi. Verranno studiati marcatori di permeabilità intestinale quali zonulina plasmatica, proteine ​​correlate alla zonulina, calprotectina, I-FABP, CD14 e LPS. Inoltre, verranno condotte analisi delle proteine ​​plasmatiche correlate all'infiammazione utilizzando il pannello infiammatorio Olink 92 (link) o un test proteico simile.

Biopsia a pennello: durante la sigmoidoscopia di base e la seconda, verrà ottenuta una biopsia a pennello (0,1 g / 1x1 mm) dalla mucosa gastrointestinale del colon del paziente. Lo scopo di questa procedura è esaminare il microambiente nei diverticoli, concentrandosi sull'infiammazione o su altre anomalie microbiologiche. Verranno raccolti sia tessuti fissati in paraffina per immunoistochimica che tessuti conservati in RNALater per proteomica.

Tutte le biopsie effettuate con pennello, i campioni di sangue e i campioni fecali verranno conservati in una biobanca di ricerca per la ricerca attuale e futura con il consenso del soggetto. Verranno istituite quattro biobanche (A, B, C e D):

A. Biobanche di campioni di sangue (sia pazienti che donatori)

- 5 x Plasma-EDTA 1 ml (provette Sarstedt da 2,0 ml)

B. Biobanche di campioni fecali (pazienti)

• 5 x 1 g di feci per ogni donazione
• 1 x biopsia con pennello della mucosa gastrointestinale (0,1 g / 1x1 mm)

C. Campioni di screening (donatore)

• 2 x 7 campioni di sangue (4 ml)
• 2 x 1 campione fecale (15 g)
• 2 x 1 campione di urina (5 ml)
• 5 test PCR SARS CoV2 su tampone

D. Biobanche di campioni fecali (donatori)

• 3 x 1 g di feci per ogni donazione
• Trapianto FMT 3 x 1 g da ciascuna donazione

Al termine del progetto, l'eventuale materiale aggiuntivo continuerà ad essere conservato nelle rispettive biobanche, per ricerche future, previo consenso dei soggetti.

Reclutamento dei donatori Il reclutamento dei donatori avverrà presso la banca del sangue dell'ospedale universitario di Odense, Stærmosegårdsvej 6, 5230 Odense M. I donatori proverranno da membri attivi del corpo danese dei donatori di sangue. Il reclutamento dei donatori di feci avverrà attraverso colloqui e scambi di materiali con il personale della Banca del Sangue durante gli appuntamenti per le donazioni di sangue.

Quando i donatori esprimono interesse per il progetto, un medico affiliato alla Banca del sangue fornisce informazioni verbali complete sul progetto. I donatori vengono informati che hanno la possibilità di portare un rappresentante laico e hanno diritto ad un periodo di riflessione. Inoltre, saranno incoraggiati a leggere gli opuscoli intitolati "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" e "Før du besluttter dig". Il periodo di riflessione, a partire dalla trasmissione delle informazioni verbali e estendendosi all'ottenimento del consenso informato, durerà 1 settimana. Successivamente ai donatori selezionati verrà fornito il nostro documento informativo scritto per i partecipanti.

Donatori di feci: il corpo dei donatori di feci sarà composto da 2 donatori anonimi (per il ricevente) che devono essere sani come valutato tramite questionario di screening ed essere membri attivi del corpo dei donatori di sangue danese, età 25-55 anni, indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 25 kg/m2 e un consumo medio di alcol <7 (donne) e <14 (uomini) unità a settimana. Non è consentita l'assunzione di alcol entro una settimana dalla donazione e non sono consentiti farmaci sistemici inclusi antibiotici e FANS 6 mesi prima della donazione. Il donatore deve seguire una dieta equilibrata (nessuna dieta estremamente ipocalorica o ipercalorica) e non deve vivere un periodo di vita stressante. Prima di unirsi al corpo dei donatori di feci, ogni potenziale donatore verrà sottoposto a un processo di screening che comprende l'analisi delle feci per la calprotectina fecale e i patogeni enterici (Aeromonas, Campylobacter, C. difficile, Escherichia coli diarroico, Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia enterocolitica e multiresistenti). batteri), parassiti compresa la microscopia di ovuli e cisti, Entamoeba histolytica/dispar (DNA), Cryptosporidium (DNA) e Giardia (DNA), sapovirus (RNA), rotavirus (RNA), astrovirus umano (RNA), adenovirus umani ( DNA) e norovirus (RNA), test dell'antigene Helicobacter pylori, esame del sangue per CRP) (livello accettabile: <6,0 mg/L), conta dei globuli bianchi (intervallo accettabile: 3,50-8,8x10^9/L), emoglobina (intervallo accettabile: 8,3-10,5 mmol/L), albumina (intervallo accettabile: 36-50 g/L), alanina aminotransferasi (intervallo accettabile: 10-70 U/L), velocità di filtrazione glomerulare stimata (intervallo accettabile:>59 mL /min) e celiachia e analisi del sangue per agenti infettivi tra cui infezione in atto da virus Epstein-Barr (IgM) e citomegalovirus (IgM), epatite A, B, C ed E, tubercolosi (test QuantiFERON TB-Gold), sifilide, HIV (ab HTLV1/2), E. histolytica (anticorpi) e Strongyloides (anticorpi) e un test delle urine per Chlamydia Trachomatis e Neisseria gonorrhoeae (DNA/RNA). Dopo aver superato i test di screening, il donatore donerà le feci per il mese successivo, dopodiché dovrà superare nuovamente il programma di screening prima che le feci possano essere rilasciate per il trapianto.

Preparazione della sospensione FMT: i donatori raccoglieranno le feci a casa e le trasporteranno in una borsa frigo allo studio entro 1 ora. Le feci verranno setacciate per rimuovere il materiale particolato, seguito dalla diluizione in soluzione salina sterile (0,9% NaCl) e 10% glicerolo. La sospensione FMT verrà conservata a -80 gradi C fino all'uso. Il giorno del trapianto FMT, la sospensione del trapianto (250 ml) verrà scongelata a 37 gradi C e successivamente distribuita in cinque siringhe da 50 ml. Durante la preparazione della soluzione FMT finale, si è cercato di dividere i pool dallo stesso lotto, tuttavia se rimangono meno di cinque divisioni rimanenti dalla stessa data di donazione, è consentito dividere dallo stesso donatore raccolto in date diverse. La durata di conservazione ottimale dei prodotti fecali congelati deve ancora essere chiarita, ma è ampiamente accettato che il materiale trapiantato possa essere conservato a -80 gradi C per 2 anni e molto probabilmente molto più a lungo.

Informazioni dai file dei pazienti I reparti che includono i pazienti contatteranno lo sperimentatore e il co-investigatore quando troveranno un paziente che ritengono idoneo allo studio. Il ricercatore e il co-investigatore si avvicineranno quindi a questi pazienti, con informazioni sul progetto.

Informazioni estratte prima del consenso alla partecipazione e inoltrate al ricercatore:

• Numero di registrazione personale (CPR)
• Età
• Genere
• Ricovero ospedaliero precoce, soprattutto con diverticolite
• Trattamento anticipato con antibiotici entro 12 mesi prima dell'inclusione
• Comorbidità e malattie, e altro, che potrebbero costituire motivo di esclusione.
• Risultati della TC
• Sintomi al ricovero con diverticolite acuta

Informazioni estratte dopo il consenso alla partecipazione, che danno al responsabile del progetto, agli sponsor e ai rappresentanti degli sponsor, nonché alle autorità di controllo, l'accesso diretto per ottenere informazioni nei diari dei pazienti.

• Sintomi dopo la dimissione (se presenti)
• Assunzione di antibiotici
• Riammissione
• File del paziente sulla procedura di sigmoidoscopia.
• Sintomi e possibile riammissione dopo il trattamento
• Il paziente ha riferito di aver fatto precedente uso di antibiotici. I dati vengono utilizzati se è necessario escludere i pazienti durante lo svolgimento del progetto.

Gestione delle informazioni sui pazienti nel progetto I dati sui partecipanti verranno raccolti dalle cartelle cliniche elettroniche e dai questionari. Vengono estratte solo le informazioni rilevanti per la conduzione dello studio. I dati verranno inseriti tramite un modulo di rapporto clinico elettronico sicuro basato sul web in un database centrale RedCap ospitato dalla rete esplorativa dei dati dei pazienti di Odense presso l'ospedale universitario di Odense. I dati ottenuti durante l'esame clinico verranno inseriti direttamente nel database. Inoltre, i questionari dei pazienti verranno compilati direttamente nel database. L'accesso ai dati dello studio sarà limitato e verrà utilizzato un sistema di password per controllare l'accesso. Tutte le informazioni sulla salute dei pazienti e altre questioni private, così come le informazioni sui materiali della biobanca, sono coperte da riservatezza. Le informazioni continueranno ad essere tali anche dopo la fine del progetto, compreso il materiale che continuerà ad essere conservato in una delle biobanche di ricerca. Le informazioni raccolte sui partecipanti sono protette secondo la "Legislazione sul trattamento dei dati personali" e la "Legge danese sull'assistenza sanitaria". Sarà garantita l'autorizzazione dell'Agenzia danese per la protezione dei dati.

Rischi ed effetti collaterali Il trattamento che viene offerto qui è identico al trattamento che viene somministrato di routine ai pazienti con CDI. È lo stesso prodotto, quantità di prodotto e procedura. Questo è stato eseguito regolarmente presso l'ospedale universitario di Odense negli ultimi 5 anni dal 2017. Gli eventi avversi minori (EA) a breve termine più frequentemente segnalati correlati alla FMT sono vomito, lieve diarrea, crampi addominali, febbre transitoria e livelli elevati di PCR. I possibili eventi avversi gravi a breve termine correlati alla procedura sono rari e principalmente non correlati alla somministrazione di FMT. Queste includono complicazioni dell'endoscopia, come perforazione e sanguinamento, e complicazioni legate alla sedazione, come l'aspirazione.

Una recente revisione sistematica ha studiato gli eventi avversi della FMT e ha riscontrato un tasso di incidenza totale del 28,5%, in 50 studi rilevanti per un totale di 1089 pazienti. In 5 pubblicazioni su 42 gli eventi erano sicuramente correlati alla procedura FMT, ma nelle restanti 38 sono stati descritti come probabilmente correlati. L’evento avverso FMT più comune è stato il disagio addominale ed è stato riportato in 19 pubblicazioni. L’incidenza degli eventi avversi gravi (SAE) per l’FMT è stata del 2,0% e del 6,1% rispettivamente per le vie gastrointestinali superiori e inferiori. Gli eventi avversi potenzialmente correlati all'FMT includevano infezioni (0,7%), riacutizzazione dell'IBD (0,6%), morte (0,3%), malattie autoimmuni e lesioni correlate alla procedura di FMT.

Sebbene la maggior parte delle conoscenze sugli eventi avversi correlati alla FMT provengano da pazienti che hanno sofferto di CDI e/o IBD, questi risultati richiedono cautela quando si esegue la FMT. Tuttavia, la FMT è generalmente considerata sicura, soprattutto con uno screening rigoroso dei donatori, e anche i pazienti anziani con cattive condizioni mediche e i pazienti immunodepressi hanno dimostrato di tollerare bene la procedura.

Nel presente studio, i ricercatori monitoreranno e valuteranno attentamente la sicurezza mediante una valutazione aperta degli eventi avversi. Tutti gli eventi avversi segnalati o osservati vengono registrati dagli investigatori e saranno monitorati fino alla risoluzione, alla stabilizzazione o fino a quando non sarà dimostrato che l'intervento in studio non è la causa. I criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute V.4.03 (pubblicazione NIH n. 09-7473) verranno utilizzati per classificare la gravità degli eventi avversi. Gli effetti collaterali gastrointestinali (nausea, vomito, dolore addominale, numero di feci a settimana, tipo di feci (Bristol Stool Chart) sangue o muco nelle feci) saranno registrati dai pazienti una volta alla settimana per il primo mese successivo all'intervento randomizzato. I tassi di incidenza dei soggetti di tutti gli eventi avversi emergenti dal trattamento saranno tabulati in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito. Verranno inoltre fornite tabelle degli eventi avversi fatali, degli eventi avversi gravi, degli eventi avversi che hanno portato al ritiro dallo studio e degli eventi avversi significativi emergenti dal trattamento.

Considerazioni statistiche Durante la progettazione di questo studio, non erano disponibili dati precedenti sull'efficacia dell'FMT nei pazienti con diverticolite. Tuttavia, i ricercatori hanno ritenuto ragionevole supporre che se i pazienti con diverticolite acuta non complicata dovessero essere disposti a ricevere FMT come futuro trattamento standardizzato, la procedura dovrebbe almeno fornire una dimensione dell’effetto ben oltre una dimensione dell’effetto moderata. È stato scelto un gruppo più piccolo di pazienti, poiché si tratta di uno studio pilota e non è noto come i pazienti con diverticolite risponderanno al trattamento con FMT.

Metodi statistici Il set completo di analisi sarà composto da tutti i partecipanti randomizzati, che saranno analizzati in base al loro gruppo di trattamento randomizzato, quindi i partecipanti assegnati a un gruppo di trattamento saranno seguiti, valutati e analizzati come membri di quel gruppo, indipendentemente dal loro rispetto del trattamento previsto (principio dell’intenzione al trattamento). Il set di analisi di sicurezza includerà tutti i pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo di studio e che sono stati esposti a un trapianto (indipendentemente dal gruppo). Verranno fornite statistiche descrittive per i dati demografici e le caratteristiche di base. Le statistiche riassuntive delle variabili continue includeranno N, media, SD, mediana, intervallo interquartile e intervallo. Tutti i riepiloghi che presentano frequenze e incidenze includeranno conteggi, percentuali e il numero totale di partecipanti nel braccio corrispondente.

Etica e diffusione Questo studio è concepito come uno studio clinico proof-of-concept e sarà eseguito in accordo con gli standard di Buona Pratica Clinica (GCP) e in conformità con gli standard etici del comitato responsabile della sperimentazione umana (istituzionale e nazionale) e con la Dichiarazione di Helsinki (64a, 2013). La sperimentazione verrà avviata dopo che il comitato etico regionale e l'Agenzia per la protezione dei dati avranno approvato il protocollo. I dati saranno trattati secondo il Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR) e la legge sulla protezione dei dati.

L’Autorità danese per la salute e i medicinali non classifica la procedura FMT come un intervento medico e non ha avuto obiezioni all’uso della FMT per questo studio e per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è richiesto per legge alcun controllo GCP. Una relazione che descrive eventuali effetti collaterali e AE sarà presentata annualmente al Comitato Etico. Le sospette reazioni avverse gravi impreviste saranno segnalate al Comitato Etico entro 7 giorni. Sulla base di questi rapporti, il Comitato Etico può decidere di terminare anticipatamente lo studio. L'Associazione danese per la compensazione dei pazienti fornisce risarcimenti ai pazienti feriti in relazione a studi clinici medici. Sebbene le autorità sanitarie danesi, per il momento, non classifichino il microbiota fecale dei donatori come tessuto, tutte le fasi del reclutamento dei donatori di feci, della donazione di feci e della preparazione del FMT saranno conformi alla legge danese sui tessuti per garantire che gli standard di qualità e sicurezza stabiliti dalla legislazione danese BEK nr 764 del 26 maggio 2015 (che attua la direttiva 2004/23/CE). I donatori di feci saranno reclutati dal Servizio trasfusionale e dal Centro tessuti della Danimarca meridionale, Dipartimento di immunologia clinica, Ospedale universitario di Odense, e saranno attentamente selezionati per infezioni potenzialmente trasmissibili e altre condizioni associate alla funzione del microbiota intestinale prima che le loro feci possano essere rilasciate per FMT . Essere un donatore di feci è volontario e non verrà corrisposto alcun compenso. Inoltre, per garantire la tracciabilità dei donatori, ciascun paziente nel braccio di trattamento attivo riceverà il microbiota da un solo donatore. Inoltre, i prodotti a base di feci congelate saranno chiaramente etichettati con un codice di donazione univoco basato sul sistema di codifica ed etichettatura ISBT 128 e il rilascio del prodotto finale rispetterà gli standard per la donazione di tessuti e sangue.

Poiché la diverticolite non complicata è una malattia comune, senza trattamento con grande evidenza clinica, l'identificazione di nuove modalità di trattamento è essenziale per aiutare il medico. Tutti i pazienti con diverticolite acuta non complicata, che partecipano a questo studio, non riceverebbero alcun trattamento e pertanto la popolazione di pazienti trarrebbe grandi benefici dalle nuove opzioni terapeutiche. Lo studio sarà registrato su ClinicalTrials.gov e qui verranno aggiornate importanti modifiche al protocollo. La diffusione avverrà attraverso pubblicazioni su riviste internazionali peer-reviewed. Verranno pubblicati i risultati positivi e negativi. I ricercatori intendono pubblicare i risultati clinici (endpoint primari e secondari) in un'unica pubblicazione con CN come primo autore e TB come ultimo autore. Gli endpoint terziari saranno pubblicati separatamente in una o più pubblicazioni.

L'iniziativa economica per lo studio è stata presa da Thomas Bjørsum-Meyer. I costi dello studio saranno coperti dall'OUH, dalla Regione della Danimarca meridionale e da fondi esterni. Nessun finanziamento è stato ancora concesso né richiesto. Le sovvenzioni copriranno i costi di creazione e mantenimento delle 4 biobanche di ricerca, i costi pratici (ad es. servizi postali), segreteria, nonché i costi per i campioni di sangue, i campioni di feci e le biopsie della mucosa del colon e la procedura FMT. Il responsabile dello studio non ha alcuna affiliazione finanziaria con soggetti di studio o altri interessi nello studio. Il finanziamento è amministrato da un conto soggetto a revisione pubblica.