Transplante fecal em pacientes com diverticulite colônica

A diverticulose do cólon (DC) é uma condição prevalente e sua incidência global parece estar aumentando devido ao envelhecimento da população e ao número crescente de indivíduos mais jovens afetados. Os sintomas podem incluir dor abdominal, alterações nos hábitos intestinais e distensão abdominal. A hipótese predominante sugere que a DC surge da constipação crônica, resultando em aumento da pressão intraluminal, hipertrofia muscular colônica e herniação da mucosa. No entanto, a etiologia permanece incompletamente compreendida, envolvendo interações complexas entre fatores genéticos, microbiota intestinal e dieta. Acredita-se que o caminho da DC para a diverticulite envolva obstrução diverticular, alterações no microbioma intestinal, isquemia tecidual local e microperfurações. Estudos recentes fornecem evidências que apoiam o papel da microbiota colônica alterada na patogênese da DC, mostrando mudanças na composição do microbioma de pacientes internados com diverticulite aguda (DA) caracterizada pela diminuição da diversidade e abundância da microbiota comensal em comparação com controles saudáveis.

Tradicionalmente, a diverticulite tem sido tratada com antibióticos devido à sua associação com o crescimento bacteriano no intestino grosso. No entanto, a terapia antibiótica prolongada levou a complicações, como a infecção por Clostridioides difficile (CDI). Atualmente, estudos estão explorando evidências clínicas que apoiam o uso de antibióticos para diverticulite não complicada.

O transplante de microbiota fecal (FMT) surgiu como uma nova abordagem terapêutica para ICD recorrente, envolvendo a transferência de fezes de doadores saudáveis ​​para o trato gastrointestinal de um receptor/paciente. O FMT é considerado uma estratégia segura e eficaz para restaurar uma diversidade saudável da microbiota gastrointestinal em pacientes com ICD. Além disso, revisões sistemáticas demonstraram respostas positivas do FMT no manejo da doença inflamatória intestinal (DII), demonstrando habilidades terapêuticas imunomoduladoras locais.

Normalmente, os pacientes com DA apresentam dor aguda, sensibilidade no quadrante inferior esquerdo, febre e parâmetros de infecção elevados. A gravidade da DA é categorizada como diverticulite não complicada ou diverticulite complicada, usando a classificação de Hinchey. Na Dinamarca, o diagnóstico de diverticulite é confirmado com tomografia computadorizada durante a hospitalização aguda. Embora a colonoscopia óptica (CO) raramente seja usada para fins diagnósticos no ambiente clínico devido ao risco de complicações, é oferecido aos pacientes um CO de acompanhamento após o tratamento conservador da DA, normalmente seis semanas após a resolução da inflamação, para excluir malignidade.

Objetivo Os investigadores pretendem avaliar a eficácia, segurança e impacto clínicos e relatados pelo paciente no microbioma colônico de um FMT ou um placebo-FMT administrado por meio de cápsulas em pacientes com diverticulite.

Desenho do estudo O estudo foi concebido como um ensaio clínico randomizado (RCT) com o objetivo principal de investigar a viabilidade, tolerabilidade e segurança do FMT em pacientes com diverticulite aguda não complicada no Hospital Universitário de Odense (Odense/Svendborg).

Seleção de pacientes: A população do estudo consistirá de pacientes internados no Hospital Universitário de Odense. Pacientes com diverticulite aguda não complicada. Os pacientes elegíveis serão identificados durante a admissão hospitalar e avaliados para inclusão no estudo. Para ser elegível, a diverticulite do paciente deve ser aguda e não complicada, confirmada por tomografia computadorizada. Após a alta hospitalar, os pacientes elegíveis terão a oportunidade de participar do estudo.

Consentimento informado: Todos os participantes em potencial serão obrigados a fornecer consentimento informado verbal e por escrito antes de serem incluídos no estudo. Os convidados também serão informados de que têm a opção de recusar o tratamento FMT no dia da administração da cápsula. Caso o paciente opte por recusar a participação, não será oferecido nenhum tratamento adicional, conforme planejado na alta hospitalar.

Tamanho da amostra e randomização: O estudo incluirá um total de 40 pacientes, todos com diverticulite confirmada por TC. Esses pacientes serão randomizados 1:1 em dois braços do estudo.

• Grupo de Tratamento Ativo: Este grupo será composto por 20 pacientes que receberão FMT em forma de cápsula.
• Grupo Controle: O grupo controle também será composto por 20 pacientes que receberão tratamento placebo também em forma de cápsula.

Cegamento: O estudo será conduzido de forma duplo-cega para minimizar viés. Nem o pessoal nem os pacientes saberão se o FMT é administrado ou não nas cápsulas. Um coordenador designado coordenará o departamento de imunologia clínica, que então entregará os produtos, juntamente com o diário de transplante (seja FMT ou placebo), ao departamento principal dos pacientes.

Em resumo, este estudo emprega um desenho de ECR para avaliar a viabilidade, tolerabilidade e segurança do FMT em pacientes com diverticulite aguda não complicada. Um total de 40 pacientes serão inscritos e designados aleatoriamente para o grupo de tratamento ativo (FMT) ou grupo de controle (placebo). O estudo será cego para garantir uma avaliação imparcial dos resultados. Os pacientes elegíveis fornecerão consentimento informado antes de participar do estudo.

Pontos finais

• Endpoint primário de eficácia: proporção de pacientes tratados com antibióticos dentro de 3 meses após FMT comparando FMT e placebo.
• Endpoint primário de segurança: segurança do paciente monitorada por a) número de readmissões eb) número de eventos adversos dentro de 3 meses após o FMT.
• Endpoints secundários: Mudança da linha de base para 3 meses no questionário GI-QLI. Mudança da linha de base para 3 meses em: composição e metabolismo das bactérias fecais; permeabilidade intestinal (medida por marcadores específicos no plasma); calprotectina plasmática e fecal; marcadores inflamatórios circulantes específicos (isto é, citocinas, adipocinas e quimiocinas); e alterações inflamatórias macroscópicas e microscópicas da mucosa do cólon.

Recrutamento de pacientes O recrutamento de pacientes ocorrerá no Departamento Cirúrgico ou Departamento de Emergência do Hospital Universitário de Odense (Odense/Svendborg). A inscrição do paciente ocorre durante a admissão hospitalar em conjunto com o episódio de diverticulite aguda. O primeiro contato com os pacientes é iniciado pelo médico assistente após uma tomografia computadorizada que confirma a diverticulite não complicada e quando o quadro do paciente se estabiliza com tratamento conservador.

Ao informar ao paciente que ele tem diverticulite não complicada e não necessita ou irá receber nenhum tratamento adicional, o médico assistente também fornecerá informações sobre o projeto, incluindo uma explicação sobre o FMT e seu uso anterior. Posteriormente, o médico assistente fará o encaminhamento para Camilla Thorndal Nielsen ou Thomas Bjørsum-Meyer, que entrará em contato com o paciente para fornecer informações verbais com o objetivo de facilitar a inscrição durante a internação hospitalar. Nos casos em que o paciente não tenha sido informado durante a internação, será oferecida uma reunião 14 dias após a alta. Além disso, os pacientes terão a oportunidade de realizar uma sigmoidoscopia, cujo objetivo principal é a obtenção de biópsias para exame da mucosa colônica. Isso será realizado no início do estudo (antes da administração do FMT) e 3 meses depois. Para consentir com isso, haverá uma caixa de seleção para marcar no formulário de consentimento.

Os pacientes serão informados sobre o direito à presença de um representante leigo durante as discussões e sobre o direito a um período de reflexão em uma sala tranquila antes de tomar uma decisão sobre a participação. Além disso, os pacientes terão a opção de consulta de acompanhamento física ou online com Thomas Bjørsum-Meyer ou Camilla Thorndal Nielsen, agendada para 14 dias após a alta. Para garantir a clareza, os pacientes receberão os panfletos intitulados "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" e "Før du besluttter dig", bem como nossas informações do participante no estudo. O consentimento por escrito será obtido antes da alta do paciente. Alternativamente, os pacientes podem fornecer consentimento por escrito para participação durante a consulta agendada 14 dias após a alta. O não recebimento de resposta de um paciente sobre sua participação no prazo de 14 dias após a alta hospitalar o tornará inelegível para participação.

O procedimento do estudo Na consulta ambulatorial, 14 dias após a alta hospitalar, os pacientes receberão uma amostra fecal e serão instruídos a preencher de 3 a 5 amostras fecais. Se o paciente consentiu com a sigmoidoscopia, ele será instruído a preencher as amostras fecais ANTES de iniciar o regime de limpeza intestinal. Antes do procedimento FMT, eles serão solicitados a preencher 2 questionários para relatar seus sintomas: o Questionário de Hábitos Alimentares e a Qualidade de Vida Gastrointestinal (GI-QLI). Ambos os questionários serão enviados por correio digital via e-books ou por correio. O GI-QLI é uma escala multidimensional de 36 itens que abrange sintomas e disfunções físicas, emocionais e sociais relacionadas a doenças gastrointestinais ou seus tratamentos. É uma ferramenta apropriada e validada para avaliar a qualidade de vida relacionada à saúde em estudos clínicos em pacientes com doenças gastrointestinais. Cada um dos 36 itens é pontuado em uma escala Likert de 5 pontos e somado para obter a pontuação geral do GI-QLI. O questionário de hábitos alimentares cobre os hábitos alimentares médios do paciente no último mês.

No dia do tratamento da FMT, eles levarão as amostras fecais para a clínica. Na clínica, no dia do tratamento FMT, serão coletadas amostras de sangue. A intervenção será realizada no departamento central do paciente: o departamento cirúrgico do Hospital Universitário de Odense (Odense/Svendborg/Nyborg). Caso tenham concordado com a sigmoidoscopia, serão realizadas biópsias com escova da mucosa, tanto no grupo de tratamento quanto no grupo placebo.

Três meses após a linha de base, os pacientes receberão novamente o questionário QI-GLI digitalmente, bem como outra amostra fecal definida por correio, que serão solicitados a trazer quando suas amostras de sangue forem coletadas pela segunda vez e, para aqueles, pode ser relevante submeter-se à segunda sigmoidoscopia.

Os investigadores irão monitorar e relatar os resultados de segurança por meio de readmissões, eventos adversos e necessidade de antibióticos, durante todo o período do estudo.

Randomização A randomização será gerenciada pela ferramenta de randomização no Open REDCap mediante estratificação por sexo e idade para garantir a comparabilidade entre os grupos de randomização. Os pacientes, prestadores de cuidados e avaliadores de resultados permanecerão inconscientes das atribuições do grupo, e apenas códigos não identificados serão usados ​​para vincular os participantes aos seus dados durante o estudo para manter sua confidencialidade. Em caso de circunstâncias excepcionais, quando o conhecimento da alocação do tratamento for essencial para o manejo posterior do paciente, o secretário do estudo revelará a intervenção designada ao médico responsável pelo tratamento. No entanto, os pacientes, os prestadores de cuidados de ensaio e os avaliadores de resultados permanecerão cegos, tanto quanto possível. Casos de descegamento serão registrados e notificados. O estudo será encerrado quando 40 pacientes forem incluídos no total, o que se prevê ser alcançado dentro de um período de 6 meses.

O procedimento FMT O uso de transplante de microbiota fecal baseado em cápsulas demonstrou ser uma abordagem clinicamente eficaz para restaurar a composição da microbiota intestinal e é agora a forma preferida de administração. Esta administração oral não invasiva proporciona uma via de administração fácil e uma nova flexibilidade para médicos e pacientes. 25-30 cápsulas são ingeridas com suco de maçã ou coca-cola light, e o paciente é observado por 30-60 minutos antes de poder ir para casa. As cápsulas devem ser ingeridas dentro de 4 horas após o descongelamento. Cada transplante, composto por 25-30 cápsulas, contém 50 g de fezes provenientes de um doador. O grupo placebo recebe cápsulas de placebo. Os pacientes receberão cápsulas de FMT ou placebo apenas uma vez.

Coleta de material biológico Amostras fecais: O paciente coletará 5 amostras de fezes contendo 1g cada. O mesmo material para biobanco será coletado tanto no início quanto no acompanhamento de 3 meses. Os investigadores irão investigar a composição microbiana fecal (ou seja, bactérias, vírus, fungos e archea) e atividade microbiana usando metagenômica/16S, culturômica, proteômica e metabolomis. Amostras fecais também serão coletadas se o paciente for internado com necessidade de antibióticos, antes do tratamento.

Amostras de sangue: No início do estudo, o paciente fará 5 exames de sangue, e isso será feito novamente no acompanhamento de 3 meses. Marcadores de permeabilidade intestinal serão investigados como zonulina plasmática, proteína relacionada à zonulina, calprotectina, I-FABP, CD14 e LPS. Além disso, serão realizadas análises de proteínas plasmáticas relacionadas à inflamação usando o painel de inflamação Olink 92 (link) ou um ensaio de proteína semelhante.

Biópsia com escova: Durante a sigmoidoscopia inicial e a segunda, uma biópsia com escova (0,1g / 1x1 mm) será obtida da mucosa gastrointestinal do cólon do paciente. O objetivo deste procedimento é examinar o microambiente nos divertículos, concentrando-se na inflamação ou outras anormalidades microbiológicas. Serão coletados tanto tecido fixado em parafina para imuno-histoquímica quanto tecido armazenado em RNALater para proteômica.

Todas as biópsias de escova, amostras de sangue e amostras fecais serão armazenadas em um biobanco de pesquisa para pesquisas atuais e futuras com o consentimento do sujeito. Serão estabelecidos quatro biobancos (A, B, C e D):

A. Biobanco de amostras de sangue (pacientes e doadores)

- 5 x Plasma-EDTA 1 ml (tubos Sarstedt de 2,0 ml)

B. Biobanco de amostras fecais (pacientes)

• 5 x 1 g de fezes de cada doação
• 1 x biópsia com escova da mucosa gastrointestinal (0,1 g / 1x1 mm)

C. Triagem de amostras (doador)

• 2 x 7 amostras de sangue (4 ml)
• 2 x 1 amostra fecal (15 g)
• 2 x 1 amostra de urina (5 ml)
• 5 x teste PCR SARS CoV2 com cotonete

D. Biobanco de amostras fecais (doadores)

• 3 x 1 g de fezes de cada doação
• Transplante de 3 x 1 g de FMT de cada doação

Ao final do projeto, qualquer material adicional continuará a ser armazenado em seus respectivos biobancos, para pesquisas futuras, caso os sujeitos concordem com isso.

Recrutamento de doadores O recrutamento de doadores ocorrerá no banco de sangue do Hospital Universitário de Odense, Stærmosegårdsvej 6, 5230 Odense M. Os doadores serão provenientes de membros ativos do corpo dinamarquês de doadores de sangue. O recrutamento de doadores de fezes ocorrerá através de discussões e trocas de materiais com o pessoal do Banco de Sangue durante as consultas de doação de sangue.

Quando os doadores manifestam interesse no projeto, informações verbais abrangentes sobre o projeto são fornecidas por um médico afiliado ao Banco de Sangue. Os doadores são informados de que têm a opção de trazer um representante leigo e têm direito a um período de reflexão. Além disso, serão incentivados a ler os panfletos intitulados "Forsøgspersoners rettigheder i et sundhedsvidenskabeligt forskningsprojekt" e "Før du besluttter dig". O período de reflexão, que começa na transmissão da informação verbal e se estende até à obtenção do consentimento informado, terá a duração de 1 semana. Posteriormente, nosso documento escrito de informações sobre os participantes será fornecido aos doadores selecionados.

Doadores de fezes: O corpo de doadores de fezes consistirá de 2 doadores anônimos (para o receptor) que devem ser saudáveis ​​conforme avaliado pelo questionário de triagem e ser membros ativos do corpo dinamarquês de doadores de sangue, com idade entre 25 e 55 anos, índice de massa corporal entre 18,5 e 25 kg/m2 e consumo médio de álcool <7 (mulheres) e <14 (homens) unidades por semana. Não é permitida a ingestão de álcool dentro de uma semana após a doação, e nenhum medicamento sistêmico, incluindo antibióticos e AINEs, 6 meses antes da doação é permitido. O doador deve seguir uma dieta balanceada (sem dietas extremamente baixas ou hipercalóricas) e não deve estar passando por um período estressante na vida. Antes de ingressar no corpo de doadores de fezes, cada doador potencial passará por um processo de triagem, incluindo análises de fezes para calprotectina fecal e patógenos entéricos (Aeromonas, Campylobacter, C. difficile, Escherichia coli diarreogênica, Salmonella, Shigella, Vibrio, Yersinia enterocolitica e multirresistente bactérias), parasitas incluindo microscopia de óvulos e cistos, Entamoeba histolytica/dispar (DNA), Cryptosporidium (DNA) e Giardia (DNA), sapovírus (RNA), rotavírus (RNA), astrovírus humano (RNA), adenovírus humanos ( DNA) e norovírus (RNA), teste de antígeno de Helicobacter pylori, exame de sangue para PCR) (nível aceitável: <6,0 mg/L), contagem de glóbulos brancos (intervalo aceitável: 3,50-8,8x10^9/L), hemoglobina (faixa aceitável: 8,3-10,5 mmol/L), albumina (faixa aceitável: 36-50g/L), alanina aminotransferase (faixa aceitável: 10-70 U/L), taxa de filtração glomerular estimada (faixa aceitável:> 59 mL /min) e doença celíaca, e exame de sangue para agentes infecciosos, incluindo infecção atual com vírus Epstein-Barr (IgM) e citomegalovírus (IgM), hepatite A, B, C e E, tuberculose (teste QuantiFERON TB-Gold), sífilis, HIV (ab HTLV1/2), E. histolytica (anticorpos) e Strongyloides (anticorpos), e um teste de urina para Chlamydia Trachomatis e Neisseria gonorrhoeae (DNA/RNA). Depois de passar nos testes de triagem, o doador doará fezes para o próximo mês, após o qual o doador terá que passar mais uma vez no programa de triagem antes que as fezes possam ser liberadas para transplante.

Preparando a suspensão FMT: Os doadores coletarão as fezes em casa e as transportarão em uma bolsa térmica para o estudo dentro de 1 hora. As fezes serão peneiradas para remoção de material particulado, seguida de diluição em solução salina estéril (NaCl 0,9%) e glicerol 10%. A suspensão de FMT será armazenada a -80 graus C até o uso. No dia do transplante de FMT, a suspensão do transplante (250 mL) será descongelada a 37ºC e posteriormente dosada em cinco seringas de 50 mL. Na preparação da solução final de FMT, procura-se dividir pools do mesmo lote, porém se restarem menos de cinco lotes da mesma data de doação, é permitida a divisão do mesmo doador coletado em datas diferentes. O tempo de armazenamento ideal para produtos de fezes congeladas ainda não foi esclarecido, mas é amplamente aceito que o material para transplante pode ser armazenado a -80 graus C por 2 anos e, provavelmente, por muito mais tempo.

Informações dos arquivos do paciente Os departamentos que incluem os pacientes entrarão em contato com o investigador e co-investigador, quando encontrarem um paciente que considerem adequado para o estudo. O investigador e o co-investigador abordarão então esses pacientes, com informações sobre o projeto.

Informações que são extraídas antes do consentimento de participação e encaminhadas ao pesquisador:

• Número de registro pessoal (CPR)
• Idade
• Gênero
• Hospitalização precoce, especialmente com diverticulite
• Tratamento anterior com antibióticos nos 12 meses anteriores à inclusão
• Comorbidades e doenças, e outras, que poderiam ser motivo de exclusão.
• Achados de tomografia computadorizada
• Sintomas na admissão com diverticulite aguda

Informações que são extraídas após o consentimento para participar, o que dá ao gestor do projeto, aos patrocinadores e aos representantes do patrocinador, bem como às autoridades de controle, acesso direto para obter informações nos diários dos pacientes.

• Sintomas após a alta (se houver)
• Ingestão de antibióticos
• Readmissão
• Arquivo do paciente sobre procedimento de sigmoidoscopia.
• Sintomas e possível readmissão após tratamento
• Paciente relatou uso anterior de antibiótico. Os dados serão usados ​​se as necessidades dos pacientes precisarem ser excluídas durante a execução do projeto.

Gerenciamento de informações do paciente no projeto Os dados dos participantes serão coletados de arquivos eletrônicos de pacientes e questionários. Somente são extraídas informações relevantes para a condução do estudo. Os dados serão inseridos por meio de um formulário de relatório clínico eletrônico seguro baseado na web em um banco de dados central RedCap hospedado pela Odense Patient data Explorative Network no Odense University Hospital. Os dados obtidos durante o exame clínico serão inseridos diretamente no banco de dados. Além disso, os questionários dos pacientes serão preenchidos diretamente no banco de dados. O acesso aos dados do estudo será restrito e será utilizado um sistema de senha para controle de acesso. Todas as informações sobre a saúde dos pacientes e outros assuntos privados são mantidas em sigilo, assim como as informações sobre os materiais do biobanco. As informações continuarão assim após o término do projeto, incluindo também material que continuará armazenado em um dos biobancos de pesquisa. As informações recolhidas sobre os participantes são protegidas de acordo com a "Legislação sobre o Processamento de Dados Pessoais" e a "Lei Dinamarquesa de Cuidados de Saúde". A autorização da Agência Dinamarquesa de Proteção de Dados será garantida.

Riscos e efeitos colaterais O tratamento oferecido aqui é idêntico ao tratamento administrado de rotina aos pacientes com ICD. É o mesmo produto, quantidade do produto e procedimento. Isso tem funcionado rotineiramente no Hospital Universitário de Odense nos últimos 5 anos, desde 2017. Os eventos adversos menores (EAs) de curto prazo relatados com mais frequência relacionados ao FMT são vômitos, diarreia leve, cólicas abdominais, febre transitória e PCR elevada. Os possíveis EA graves de curto prazo relacionados ao procedimento são raros e principalmente não relacionados à administração do FMT. Estas incluem complicações da endoscopia, como perfuração e sangramento, e complicações relacionadas à sedação, como aspiração.

Uma revisão sistemática recente investigou os eventos adversos do FMT e encontrou uma taxa de incidência total de 28,5%, em 50 estudos relevantes com um total de 1.089 pacientes. Em 5 das 42 publicações os eventos estavam definitivamente relacionados ao procedimento FMT, mas nas 38 restantes foram descritos como provavelmente relacionados. O EA mais comum do FMT foi desconforto abdominal e relatado em 19 publicações. As incidências de eventos adversos graves (EAGs) para FMT foram de 2,0% e 6,1% para vias gastrointestinais superiores e inferiores, respectivamente. Os EAGs que possivelmente estavam relacionados ao FMT incluíram infecções (0,7%), exacerbação de DII (0,6%), morte (0,3%), doença autoimune e lesões relacionadas ao procedimento de FMT.

Embora a maior parte do conhecimento sobre EAs relacionados ao TMF venha de pacientes que sofreram de ICD e/ou DII, esses achados exigem cautela ao realizar o TMF. No entanto, o FMT é em geral considerado seguro, especialmente com uma triagem rigorosa dos doadores, e mesmo pacientes idosos com condições médicas precárias, bem como pacientes imunossuprimidos, demonstraram tolerar bem o procedimento.

No presente estudo, os investigadores monitorarão e avaliarão cuidadosamente a segurança por meio de avaliação aberta de eventos adversos. Todos os eventos adversos relatados ou observados são registrados pelos investigadores e serão monitorados até resolução, estabilização ou até que seja demonstrado que a intervenção do estudo não é a causa. Os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos V.4.03 do Instituto Nacional do Câncer (publicação NIH #09-7473) serão usados ​​para classificar a gravidade dos EAs. Os efeitos colaterais gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, número de fezes por semana, tipo de fezes (Bristol Stool Chart) sangue ou muco nas fezes) serão registrados pelos pacientes uma vez por semana durante o primeiro mês após a intervenção randomizada. As taxas de incidência de todos os EAs emergentes do tratamento serão tabuladas por classe de sistema de órgãos e termo preferido. Também serão fornecidas tabelas de EAs fatais, EAs graves, EAs que levam à retirada do estudo e EAs significativos emergentes do tratamento.

Considerações estatísticas Ao conceber este ensaio, não estavam disponíveis dados anteriores sobre a eficácia do FMT em pacientes com diverticulite. No entanto, os investigadores consideraram razoável assumir que, se os pacientes com diverticulite aguda não complicada deveriam estar dispostos a receber TMF como um futuro tratamento padronizado, o procedimento deveria pelo menos fornecer um tamanho de efeito muito além de um tamanho de efeito moderado. Foi escolhido um grupo menor de pacientes, por se tratar de um estudo piloto e não se sabe como os pacientes com diverticulite responderão ao tratamento com FMT.

Métodos estatísticos O conjunto completo de análise consistirá de todos os participantes randomizados, que serão analisados ​​de acordo com seu grupo de tratamento randomizado, de modo que os participantes alocados em um grupo de tratamento serão acompanhados, avaliados e analisados ​​como membros desse grupo, independentemente de sua adesão ao tratamento planejado (princípio da intenção de tratar). O conjunto de análise de segurança incluirá todos os pacientes que foram designados aleatoriamente para um grupo de estudo e expostos a um transplante (independentemente do grupo). Serão fornecidas estatísticas descritivas para dados demográficos e características básicas. As estatísticas resumidas de variáveis ​​contínuas incluirão N, média, DP, mediana, intervalo interquartil e intervalo. Todos os resumos apresentando frequências e incidências incluirão contagens, porcentagens e o número total de participantes no braço correspondente.

Ética e divulgação Este estudo foi concebido como um ensaio clínico de prova de conceito e será realizado de acordo com os padrões de Boas Práticas Clínicas (GCP) e de acordo com os padrões éticos do comitê responsável pela experimentação humana (institucional e nacional) e com a Declaração de Helsínquia (64ª, 2013). O ensaio será iniciado após a aprovação do protocolo pelo comitê de ética regional e pela Agência de Proteção de Dados. Os dados serão tratados de acordo com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD) e a Lei de Proteção de Dados.

A Autoridade Dinamarquesa de Saúde e Medicamentos não classifica o procedimento FMT como uma intervenção médica e não fez objeções ao uso do FMT para este estudo e categoria de pacientes. Assim, nenhuma auditoria de GCP é legalmente exigida. Um relatório descrevendo quaisquer potenciais efeitos colaterais e EAs será submetido anualmente ao Comitê de Ética. Suspeitas de reações adversas graves e inesperadas serão relatadas ao Comitê de Ética dentro de 7 dias. Com base nesses relatórios, o comitê de ética pode determinar o encerramento antecipado do estudo. A Associação Dinamarquesa de Compensação de Pacientes oferece compensações para pacientes feridos em ensaios clínicos médicos. Embora as autoridades de saúde dinamarquesas, por enquanto, não classifiquem a microbiota fecal do doador como tecido, todas as etapas do recrutamento de doadores de fezes, da doação de fezes e da preparação do FMT estarão de acordo com a Lei de Tecidos Dinamarquesa para garantir que os padrões de qualidade e segurança estabelecidos na legislação dinamarquesa BEK n.º 764 de 26 de maio de 2015 (que implementa a Diretiva 2004/23/CE) são cumpridos. Os doadores de fezes serão recrutados no Serviço de Transfusão e Centro de Tecidos do Sul da Dinamarca, Departamento de Imunologia Clínica, Hospital Universitário de Odense, e serão cuidadosamente examinados para infecções potencialmente transmissíveis e outras condições associadas à função da microbiota intestinal antes que suas fezes possam ser liberadas para FMT . Ser um doador de fezes é voluntário e nenhuma taxa de compensação será cobrada. Além disso, para garantir a rastreabilidade dos doadores, cada paciente no braço de tratamento ativo receberá apenas microbiota de um doador. Além disso, os produtos fecais congelados serão claramente rotulados com um código de doação exclusivo baseado no sistema de codificação e rotulagem ISBT 128, e a liberação do produto final obedecerá aos padrões para doação de tecidos e sangue.

Por ser a diverticulite não complicada uma doença comum, sem tratamento e com grande evidência clínica, a identificação de novas modalidades de tratamento é essencial para auxiliar o médico. Todos os pacientes com diverticulite aguda não complicada que participam deste estudo não receberiam nenhum tratamento e, portanto, a população de pacientes se beneficiaria muito com novas opções de tratamento. O ensaio será registrado em ClinicalTrials.gov e modificações importantes do protocolo serão atualizadas aqui. A divulgação ocorrerá por meio de publicações em periódico(s) internacional(is) revisado(s) por pares. Resultados positivos e negativos serão publicados. Os investigadores planejam publicar os achados clínicos (desfechos primários e secundários) em uma publicação com CN como primeiro autor e TB como último autor. Os endpoints terciários serão publicados separadamente em uma ou mais publicações.

A Iniciativa Econômica para o estudo foi realizada por Thomas Bjørsum-Meyer. Os custos do estudo serão cobertos pela OUH, pela Região do Sul da Dinamarca e por fundos externos. Ainda não foram concedidos ou solicitados quaisquer fundos. As subvenções cobrirão os custos de estabelecimento e manutenção dos 4 biobancos de investigação, custos práticos (ou seja, serviços de correio), secretária, bem como os custos de amostras de sangue, amostras de fezes e biópsias da mucosa do cólon e do procedimento FMT. O Trial Manager não tem nenhuma afiliação financeira com os sujeitos do estudo ou outros interesses no estudo. O financiamento é administrado por uma conta sujeita a auditoria pública.