Nasilenie stanu zapalnego i miRNA-126 w urazach

Uraz wywołuje złożoną odpowiedź immunologiczną, której celem jest eliminacja postrzeganych zagrożeń i przywrócenie homeostazy fizjologicznej. Odpowiedź ta jest inicjowana poprzez aktywację wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMPs) i wzorców molekularnych związanych z patogenami (PAMPs), które działają jako początkowy "sygnał 0" w kaskadzie zapalnej. U pacjentów z urazem równowaga między mediatorami prozapalnymi i przeciwzapalnymi może ulec zaburzeniu, co skutkuje zwiększoną podatnością na ciężkie infekcje nawet przez mikroorganizmy o niskiej wirulencji. Takie zaburzenie przyczynia się do zwiększonej częstości występowania zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu dysfunkcji wielonarządowej (MODS) i śmiertelności. Podwyższone uwalnianie cytokin oraz aktywacja makrofagów i limfocytów dodatkowo nasilają proces zapalny i ciężkość SIRS.

Płuca są szczególnie podatne na uszkodzenia zapalne po urazie. Ostre uszkodzenie płuc (ALI) i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) stanowią główne powikłania, charakteryzujące się zwiększoną przepuszczalnością naczyń i uporczywym zapaleniem płuc. Ciężki uraz, wysokie wyniki urazu klatki piersiowej, niedociśnienie, kwasica metaboliczna, duże złamania oraz opóźnienia w leczeniu są czynnikami, o których wiadomo, że przyczyniają się do rozwoju ARDS.

W warunkach prawidłowych płuco utrzymuje minimalną ilość płynu pęcherzykowego dzięki równowadze ciśnienia onkotycznego naczyń, nienaruszonych połączeń ścisłych i skutecznego drenażu limfatycznego. Gdy ta bariera zostanie zaburzona przez uraz lub stan zapalny, białka osocza i płyn wyciekają do przestrzeni śródmiąższowej i pęcherzyków płucnych, prowadząc do bogatego w białka obrzęku płuc. Uszkodzeniu ulegają komórki nabłonka pęcherzykowego typu I (AEC-I), które pokrywają większość powierzchni pęcherzyków i tworzą szczelną barierę niezbędną do wymiany gazowej. Komórki nabłonka pęcherzykowego typu II (AEC-II), odpowiedzialne za produkcję surfaktantu i naprawę nabłonka, mogą utracić funkcję, co skutkuje zapadnięciem się pęcherzyków z powodu wyczerpania surfaktantu. W konsekwencji zmniejsza się podatność płuc, wzrasta ciśnienie w tętnicy płucnej, a niedopasowanie wentylacji i perfuzji prowadzi do hipoksemii.

Patogeneza ARDS obejmuje wiele procesów biologicznych, w tym zapalenie, apoptozę i zakrzepicę. Na wczesnym etapie zespołu uwalniane są cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IL-1, IL-6 i IL-8. Neutrofile gromadzą się w obrębie mikrokrążenia płucnego i przestrzeni pęcherzykowych, gdzie uwalniają reaktywne formy tlenu, proteazy i inne mediatory cytotoksyczne, powodując dalsze uszkodzenie nabłonka i śródbłonka.

W ostatnich latach mikroRNA (miRNA) pojawiły się jako potencjalne regulatory w ARDS i innych zapalnych uszkodzeniach płuc. W szczególności wykazano, że miR-126 jest podwyższony w modelach zwierzęcych uszkodzenia płuc wywołanego lipopolisacharydem oraz w egzosomach pochodzących z ludzkich progenitorowych komórek śródbłonka. Badania eksperymentalne sugerują, że miR-126 wspiera integralność barier pęcherzykowych i śródbłonkowych poprzez zwiększanie ekspresji białek połączeń ścisłych (takich jak klaudyny i okkludyna) oraz modulowanie szlaków sygnałowych obejmujących PIK3R2, HMGB1, VEGFα105, Rac1 i AKT. Te odkrycia wskazują, że miR-126 może pełnić ochronną rolę w utrzymaniu funkcji bariery płucnej, chociaż obecnie nie ma zatwierdzonej terapii celowanej w miRNA w ARDS.

Pomimo obszernego zrozumienia zapalenia wywołanego urazem, brakuje badań klinicznych badających, jak ciężkość ogólnoustrojowego zapalenia koreluje z upośledzeniem wymiany gazowej w płucach. Biomarkery takie jak białko C-reaktywne, prokalcytonina, IL-6, reaktywne pochodne tlenu oraz stosunek neutrofilów do limfocytów, a także parametry kliniczne, w tym ciśnienie krwi, tętno, wydalanie moczu i zapotrzebowanie na leki wazoaktywne, są szeroko stosowane do oceny stanu zapalnego i stabilności fizjologicznej. Narzędzia obrazowania, takie jak zależne od przepływu rozszerzenie (FMD) mierzone za pomocą ultradźwięków, dostarczają dodatkowego wglądu w funkcję śródbłonka. Jednak ich związek z wskaźnikami wymiany gazowej w płucach – w szczególności z gazometrią krwi tętniczej i stosunkiem PaO₂/FiO₂ – pozostaje niejasny.

To badanie ma na celu zbadanie korelacji między laboratoryjnymi markerami zapalenia, pomiarami klinicznymi przy łóżku pacjenta, parametrami obrazowania śródbłonka, danymi dotyczącymi wymiany gazowej w płucach oraz poziomami krążącego miR-126 u pacjentów z urazem. Badając te zależności, naukowcy mają na celu zidentyfikowanie biomarkerów, które mogą lepiej odzwierciedlać ciężkość zapalenia i ryzyko dysfunkcji płuc po urazie. Takie spostrzeżenia mogą ostatecznie wspierać dokładniejsze rokowanie i ulepszone strategie postępowania klinicznego w przypadku powikłań płucnych związanych z urazem.