Mechanizmy neuroobwodów i skuteczność lumateperonu jako leczenia wspomagającego w ciężkim zaburzeniu depresyjnym i w wywiadzie z przemocą we wczesnym dzieciństwie (ITI-ELA-MDD)

Kryteria włączenia:

1. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania.

   UWAGA: Pacjenci, którzy nie są w stanie samodzielnie wyrazić świadomej zgody, nie będą uprawnieni do udziału w tym badaniu.

2. Płeć męska lub żeńska, w wieku od 21 do 70 lat włącznie;
3. Spełnia kryteria Epizodu Depresyjnego (MDD) bez objawów psychotycznych według Kryteriów Diagnostycznych Zaburzeń Psychicznych DSM-5-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, Text Revision), potwierdzone przez przeszkolonego oceniającego za pomocą zmodyfikowanego ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego (DIAMOND) dla DSM-5,
4. Łączny wynik w skali MADRS ≥ 22 podczas badań przesiewowych (Wizyta 1) i na początku badania (Wizyta 2)

5. Potwierdzenie ≥1 fizycznego lub seksualnego napaści przed 16 rokiem życia w opartej na wywiadzie ocenie traumy.

   Wiele badań odnosi się do traumy z wczesnego życia jako zdarzeń przed 18 rokiem życia. Tutaj definiujemy napaść we wczesnym życiu jako zdarzenie przed 16 rokiem życia, a nie 18, aby zapewnić wyraźniejsze rozróżnienie między wczesnym życiem a dorosłością. Chociaż inną opcją mogłoby być jeszcze większe zawężenie (np. wiek traumy < 10), ze względu na wykonalność (np. ułatwienie rekrutacji) i możliwość uogólnienia (np. wyniki dotyczą MDD i traumy z wczesnego życia w szerszym zakresie niż tylko traumy z wczesnego dzieciństwa), zdecydowaliśmy się na fizyczną lub seksualną napaść przed 16 rokiem życia.

   Jeśli chodzi o skupienie się na fizycznej lub seksualnej napaści, istnieją dwa główne powody. Po pierwsze, definicję fizycznej i seksualnej napaści można łatwiej zoperacjonalizować poprzez opis behawioralny zdarzenia (np. czy ktoś uderzył cię pięścią, czy ktoś uderzył cię przedmiotem itp.), co umożliwia dokładniejszą ocenę i wykrycie. Po drugie, istnieje wyraźnie podwyższone ryzyko zaburzeń nastroju po napastniczych traumach w porównaniu z traumami nienapastniczymi. Dlatego istnieje większa potrzeba kliniczna ustalenia leczenia uzupełniającego wśród osób doświadczających napastniczych traum.

6. Uczestnicy muszą być leczeni tą samą dawką terapii przeciwdepresyjnej przez co najmniej 6 tygodni, z poprawą mniejszą niż 50%, i być zobowiązani do pozostania na tym samym stabilnym schemacie dawkowania przez okres badań przesiewowych i przez całe badanie, w dawce co najmniej minimalnie adekwatnej wg ATRQ. Dokumentacja stabilnej i trwającej terapii ADT musi zostać potwierdzona dokumentacją od psychiatry, farmaceuty, lekarza podstawowej opieki zdrowotnej lub innego wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia pacjenta.
7. Kobiety w wieku rozrodczym zgadzają się stosować co najmniej jedną akceptowalną metodę antykoncepcji (w tym, ale nie ograniczając się do: antykoncepcji hormonalnej, wkładki wewnątrzmacicznej, partnera po wazektomii, obustronnej okluzji jajowodów, prezerwatywy z lub bez środka plemnikobójczego, kapturka ze środkiem plemnikobójczym, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, gąbki ze środkiem plemnikobójczym lub podwójnych metod barierowych) od momentu wyrażenia świadomej zgody do końca okresu SFU. UWAGA: Kobiety niebędące w wieku rozrodczym (zdefiniowane jako trwale wysterylizowane lub kobiety po menopauzie [zdefiniowane jako co najmniej rok bez miesiączki bez alternatywnego wyjaśnienia medycznego]) są zwolnione z wymogu antykoncepcji.
8. Zdolność do przestrzegania instrukcji badania i prawdopodobieństwo ukończenia wszystkich wymaganych wizyt.

Kryteria wykluczenia:

1. Posiada aktualne pierwotne rozpoznanie psychiatryczne według DSM-5-TR inne niż Epizod Depresyjny. Obejmują one: PTSD, OCD, Zaburzenie Dwubiegunowe, Schizofrenię, zaburzenie schizoafektywne lub inne zaburzenia psychotyczne. Niepełnosprawność intelektualna, otępienie lub inne zaburzenia poznawcze. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenie używania substancji (z wyjątkiem nikotyny)
2. Według opinii Badacza, pacjent ma znaczące ryzyko zachowań samobójczych w trakcie swojego udziału w badaniu lub

2a. Podczas badań przesiewowych (Wizyta 1), pacjent uzyskuje wynik „tak” na pozycjach 4 lub 5 w sekcji Myśli Samobójcze C-SSRS w ciągu 6 miesięcy przed badaniami przesiewowymi; lub

2b. Podczas badań przesiewowych (Wizyta 1), pacjent ma w wywiadzie próbę/próby samobójcze w ciągu 1 roku przed badaniami przesiewowymi (Wizyta 1); lub

2c. Na początku badania/randomizacji (Wizyta 2), pacjent uzyskuje wynik „tak” na pozycjach 4 lub 5 w sekcji Myśli Samobójcze C-SSRS od wizyty przesiewowej; lub

2d. Podczas badań przesiewowych (Wizyta 1) lub na początku badania (Wizyta 2), uzyskuje wynik ≥ 4 na pozycji 10 (myśli samobójcze) w skali MADRS administrowanej przez oceniającego; lub

2e. Uznany za bezpośrednie zagrożenie dla siebie lub innych.

3. Przeciwwskazania do MRI: Historia odłamków lub innych metalowych lub elektronicznych implantów w ciele (takich jak rozruszniki serca, klipsy tętniaka, ferromagnetyczne urządzenia chirurgiczne, metaliczne tatuaże na głowie itp.). Pacjent otrzymywał terapię elektrowstrząsową (ECT), stymulację nerwu błędnego lub powtarzaną przezczaszkową stymulację magnetyczną w ciągu ostatniego 1 roku;

4. Pacjent ma znaną nadwrażliwość lub nietolerancję na lumateperon lub na którykolwiek ze składników pomocniczych

5. Leczenie depot/długodziałającymi wstrzyknięciami przeciwpsychotycznymi w ciągu 1 cyklu przed badaniami przesiewowymi (Wizyta 1)

6. Następujące środki są wykluczone i muszą zostać odstawione podczas badań przesiewowych (Wizyta 1):

6a. Jakikolwiek umiarkowany lub silny inhibitor cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub jakikolwiek induktor CYP3A4 6b. Centralni agoniści/antagoniści opioidowi, w tym tramadol 6c. Centralni agoniści/antagoniści opioidowi, w tym tramadol 6d. Suplementy diety i żywność medyczna, chyba że zatwierdzone przez Sponsora lub upoważnionego przedstawiciela. Dozwolone jest codzienne stosowanie multiwitamin.

7. Inhibitory monoaminooksydazy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania/Randomizacją (Wizyta 2)

8. Inne leki o znanych właściwościach psychotropowych lub jakiekolwiek leki niepsychotropowe o znanym lub potencjalnie istotnym działaniu na ośrodkowy układ nerwowy.

9. Pacjent planuje rozpocząć psychoterapię lub wprowadzić zmiany w istniejącej psychoterapii w trakcie badania (pacjenci uczestniczący w stabilnej psychoterapii lub psychoterapii jako części swojego leczenia mogą zostać włączeni);

10. Pacjent uczestniczył w poprzednim badaniu klinicznym z lumateperonem lub miał kontakt z jakimkolwiek produktem badawczym w ciągu 6 miesięcy od wizyty początkowej lub uczestniczył w > 2 badaniach klinicznych produktu badawczego ze wskazaniem dotyczącym ośrodkowego układu nerwowego.

11. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy podczas badań przesiewowych (Wizyta 1). W Dniu 1 (Początek badania/Wizyta 2), pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu przed podaniem leku badawczego;

12. Pacjent ma pozytywny test na alkohol lub narkotyki (np. amfetaminy, barbiturany, benzodiazepiny, kanabinoidy, kokaina, metadon lub opioidy/opiaty) podczas badań przesiewowych (Wizyta 1).

13. Pacjent ma nieprawidłowe wartości laboratoryjne lub wyniki kliniczne podczas badań przesiewowych (Wizyta 1), w tym, ale nie ograniczając się do:

13a. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2 × górna granica normy (GGN) 13b. Całkowita bilirubina > 1,0 × GGN 13c. Hemoglobina < 8 g/dL (80 g/L) dla kobiet i < 9 g/dL (90 g/L) dla mężczyzn 13d. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1200 komórek/μL (1,2 × 10⁹ komórek/L); 13e. Hormon tyreotropowy (TSH) poza normalnym zakresem referencyjnym ORAZ wolne T3 lub wolne T4 poza zakresem referencyjnym. Wolne T3 i wolne T4 będą oceniane tylko wtedy, gdy TSH jest poza zakresem referencyjnym; 13f. Źle kontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako hemoglobina glikowana (HbA1c) >7,5%, pomimo standardowej opieki [> 58 mmol/mol]; 13g. Pozytywny test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i/lub przeciwciała IgM przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badań przesiewowych; pozytywne przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badań przesiewowych (Wizyta 1), z wyjątkiem pacjenta, u którego odruchowy test HCV RNA jest ujemny; 13h. Jakikolwiek inny klinicznie istotny nieprawidłowy wynik laboratoryjny uzyskany podczas badań przesiewowych (Wizyta 1)

14. Nieprawidłowości w EKG, gdy pacjent ma skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF) > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet i/lub częstość akcji serca < 50 uderzeń/min, lub dowody klinicznie istotnych bloków odnóg pęczka Hisa podczas badań przesiewowych (Wizyta 1)

15. Pacjent ma którykolwiek z poniższych stanów:

Kardiologiczne: niestabilna dławica piersiowa lub przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi, lub historia klinicznie istotnej arytmii serca w tym wydłużenie skorygowanego odstępu QT wywołane lekami przeciwpsychotycznymi, lub jakiekolwiek inne zaburzenie sercowe;

Nowotwory: Jakakolwiek diagnoza raka (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry), chyba że w remisji przez co najmniej 5 lat;

Przewód pokarmowy: historia bypassu żołądkowego lub jakiegokolwiek innego stanu powodującego złe wchłanianie;

Endokrynologiczne: niedoczynność lub nadczynność tarczycy, chyba że leczone i stabilne bez zmian leków przez co najmniej trzy miesiące przed badaniami przesiewowymi, cukrzyca, chyba że uznana za stabilną bez zmian w leczeniu przez co najmniej trzy miesiące przed badaniami przesiewowymi;

Wątrobowe: Wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C; umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby (Child-Pugh B lub C);

Płucne: historia zdiagnozowanego i nieleczonego obturacyjnego bezdechu sennego;

Neurologiczne: historia padaczki, napadów lub drgawek, lub elektroencefalogram z klinicznie istotnymi nieprawidłowościami, majaczenie, otępienie, amnestia lub centralny bezdech senny, lub znaczny uraz mózgu, lub inne zaburzenie poznawcze; Historia zaburzeń ruchowych.

Infekcyjne: Historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Uwaga: Jakikolwiek inny stan medyczny lub stany medyczne, które są stabilne pod wpływem leczenia (np. nadciśnienie, hipercholesterolemia lub nieprawidłowości tarczycy) są dozwolone, pod warunkiem że stan był stabilny przez co najmniej 3 miesiące przed badaniami przesiewowymi (Wizyta 1); leczenie tych stanów jest udokumentowane, utrzymywane w stabilnej formie i oczekuje się, że nie ulegnie zmianie podczas badania; oraz stan nie jest uważany za wpływający na bezpieczny udział w badaniu lub istotne wyniki badania według opinii Badacza.

16. Pacjent jest uznany przez Badacza za nieodpowiedniego do badania;

17. Pacjent jest bezdomny;

18. Pacjent nie mówi po angielsku;