Dopęcherzowe GEM/DOCE w leczeniu wysokiego ryzyka NMIBC opornego na BCG

Kryteria włączenia:

Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka urotelialnego pęcherza moczowego bez synchronicznego lub metachronicznego zajęcia górnych dróg moczowych lub zajęcia cewki sterczowej. Pacjenci z ujemnym obrazowaniem górnych dróg moczowych w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania i wizualnie prawidłowymi gruczołami krokowymi mogą być potencjalnie kwalifikowani. Osoby z wywiadem podejrzanej cytologii górnych dróg moczowych lub podejrzanej cewki sterczowej wizualnie będą wymagały dodatkowych płukań górnych dróg moczowych i/lub biopsji w celu wykluczenia współistniejącej choroby pozapęcherzowej.

Kwalifikujące się postaci raka pęcherza obejmują:

• Rak in situ (CIS), z guzami nieinwazyjnymi mięśniowo w stopniu Ta lub T1 dowolnego stopnia złośliwości lub bez nich.
• Guzy brodawkowate wysokiego stopnia złośliwości (stopnie Ta i/lub T1) bez CIS.
• Wszystkie widoczne guzy pęcherza muszą być całkowicie wycięte w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem śródpecherzowej terapii Gem/Doc.
• Jeśli od rozpoznania lub wycięcia pierwotnego CIS pęcherza ± guza nieinwazyjnego (guzy pTa lub T1) minęło więcej niż 8 tygodni, należy wykonać cystoskopię w gabinecie w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia Gem/Doc, aby potwierdzić brak widocznego wznowy guza.

Choroba oporna na BCG zgodnie z definicją któregokolwiek z następujących kryteriów akceptowanych przez FDA:

• Wystąpienie raka wysokiego stopnia złośliwości, stopnia T1 po co najmniej 5/6 cotygodniowych leczeniach indukcyjnych BCG.
• Wystąpienie CIS w ciągu 12 miesięcy lub brodawkowatej choroby wysokiego stopnia złośliwości, stopnia Ta/T1, w ciągu 6 miesięcy po "odpowiednim" cyklu leczenia BCG.

"Odpowiedni" cykl BCG obejmuje co najmniej 5/6 cotygodniowych leczeń indukcyjnych BCG oraz co najmniej 2/3 cotygodniowe leczenia podtrzymujące BCG lub 2/6 cotygodniowych leczeń ponownej indukcji BCG.

• Uwaga: Lekarz może mieć pewną elastyczność (+/- 1 miesiąc) w stosowaniu 6 i 12 miesięcy do zdefiniowania NMIBC opornego na BCG.

• Uwaga: Po prawidłowym zdefiniowaniu pacjenta jako mającego chorobę oporną na BCG, będzie on uważany za zawsze opornego na BCG na potrzeby tego badania. Innymi słowy, nie ma ograniczeń co do tego, kiedy określono termin oporności na BCG.

  • Wystąpienie choroby niskiego stopnia (LG) Ta nie będzie uważane za zdarzenie nawrotu HG, ponieważ jej rokowanie jest znacznie lepsze niż w przypadku choroby HG. Jednak wszystkie guzy LG muszą być całkowicie wycięte przed kontynuacją terapii Gemcytabiną/Doketakselem.
  • Pacjenci muszą kwalifikować się do radykalnej cystektomii i odmówić tego standardowego leczenia lub nie być kandydatami do operacji radykalnej cystektomii (w zależności od przypadku) z powodu innych chorób współistniejących.
  • Wszystkie makroskopowo widoczne zmiany w pęcherzu muszą być całkowicie wycięte, a stopień zaawansowania patologicznego i stopień złośliwości ocenione w lokalnej instytucji badawczej. Lokalni patolodzy są mocno zachęcani do stosowania aktualnych kryteriów LG i HG AJCC.

Uwaga: Dla instytucji, które nadal używają 3-stopniowego systemu gradacji, Ta Gr1 i Gr2 będą uważane za LG, podczas gdy jakikolwiek Ta Gr3 lub T1 Gr2 lub Gr3 będzie uważany za HG.

• Pacjenci włączeni do innych badań klinicznych musieli otrzymać ostatnie leczenie co najmniej 8 tygodni przed rejestracją, jeśli leczenie było środkiem śródpecherzowym. Jeśli leczenie obejmowało ogólnoustrojowy środek immunomodulujący (np. anty-PD(L)-1 lub anty-CTLA4), to co najmniej dwa interwały dawkowania muszą upłynąć bez leczenia, zanim pacjent będzie kwalifikował się.
• Wiek > 18 lat i musi umieć czytać, rozumieć i podpisać lokalną świadomą zgodę.
• Pacjenci muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub mniej, w tym pacjenci, którzy nie są kandydatami do operacji z powodu chorób współistniejących.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy przy badaniu przesiewowym.
• Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji, tj. wkładki domacicznej, tabletek antykoncepcyjnych, Depo-Provera i/lub prezerwatyw podczas leczenia i przez 3 miesiące po ostatnim leczeniu Gemcytabiną/Doketakselem.
• Brak terapii miejscowej śródpecherzowej lub górnych dróg moczowych w ciągu 8 tygodni od wejścia do badania.
• Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wszystkich wymagań protokołu.
• Powinien mieć wykonaną morfologię krwi z rozmazem przed wycięciem lub biopsją guza pierwotnego (w ciągu 30 dni) i/lub w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem terapii Gemcytabiną/Doketakselem.
• Musi być chętny i zdolny do wyrażenia świadomej zgody oraz wszelkich upoważnień wymaganych przez lokalną Komisję Bioetyczną (IRB) do udziału w tym badaniu.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad lub współistniejący rak urotelialny w stopniu T2 lub wyższym.
• Wywiad lub współistniejący rak górnych dróg moczowych lub cewki sterczowej (brak podejrzanej lub dodatniej cytologii górnych dróg moczowych oraz ujemne obrazowanie górnych dróg moczowych w ciągu 6 miesięcy od wejścia do badania; wizualnie prawidłowa lub brakująca cewka sterczowa w cystoskopii).
• Wywiad lub współistniejąca wariantowa histologia raka pęcherza, w tym rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak, rak drobnokomórkowy, rak plazmocytoidalny, zagnieżdżony rak urotelialny, rak mięsakowaty, płaskonabłonkowy, gruczołowy, przerzutowy i inne. Dopuszczalny jest wybrany rak urotelialny z korzystnym zróżnicowaniem mikrobrodawkowatym (patrz wyżej).
• Aktywne inne nowotwory z wyłączeniem indolentnego lub dobrze kontrolowanego raka prostaty, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub nieinwazyjnego raka szyjki macicy są dopuszczalne, o ile nie oczekuje się, że wpłyną one na wyniki przeżycia 3-letniego.
• Wywiad ciężkiej reakcji nadwrażliwości (≥ stopień 3) na Gemcytabinę i/lub Doketaksel.
• Wywiad ciężkiej reakcji nadwrażliwości (≥ stopień 3) na leki zawierające Polisorbat 80 (Doketaksel jest formułowany z Polisorbatem 80).
• Współbieżne leczenie jakimkolwiek środkiem chemioterapeutycznym śródpecherzowym lub ogólnoustrojowym (wymagane 8-tygodniowe odstawienie).
• Leczenie inhibitorem punktu kontrolnego w ciągu 2 cykli leczenia od rejestracji.
• Poważna operacja w ciągu 3 miesięcy od rejestracji.

• Niewydolność narządów i szpiku kostnego potwierdzona przez:

  1. Hemoglobinę ≤8,0 g/dL.
  2. Bezwzględną liczbę neutrofili ≤1,5 x 10⁹/L.
  3. Liczbę płytek krwi ≤80 x 10⁹/L.
  4. AST/SGOT i/lub ALT/SGPT ≤3,0 x ULN.
  5. Całkowitą bilirubinę >1,5 x ULN z wyłączeniem znanej łagodnej choroby Gilberta.
  6. Stężenie kreatyniny w surowicy >2,0 x ULN.

  i. Jeśli kreatynina 1,5 - 2,0 x ULN, klirens kreatyniny będzie obliczany zgodnie ze wzorem CKD-EPI, a pacjenci z klirensem kreatyniny <30 mL/min powinni być wykluczeni.

• Wywiad napromieniania miednicy.
• Wywiad trudnej cewnikowania, które zdaniem badacza uniemożliwi bezpieczne i/lub niezawodne podanie środków śródpecherzowych.
• Wywiad śródmiąższowego zapalenia pęcherza lub obecna niemożność utrzymania ~ 2 uncji płynu w pęcherzu przez oczekiwany 60-minutowy czas retencji (dopuszczalne są leki wspomagające i/lub techniki (refluks grawitacyjny; dawkowanie podzielone)).
• Aktywne, niekontrolowane zakażenie(-a) bakteryjne, wirusowe lub grzybicze wymagające leczenia ogólnoustrojowego (wymagane 3-tygodniowe udokumentowane wyleczenie).
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C.
• Niedawne zakażenie Covid w ciągu 30 dni od rejestracji lub obecnie objawowe choroby związane z Covid.
• Znaczne ryzyko sercowo-naczyniowe (np. wszczepienie stentu wieńcowego w ciągu 8 tygodni, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Udział w jakimkolwiek innym protokole badawczym obejmującym podanie środka badawczego w ciągu 6 tygodni od wejścia do badania (wymagane 8-tygodniowe odstawienie).
• Jakikolwiek inny poważny lub niestabilny stan medyczny, który zdaniem badacza mógłby wpłynąć na status sprawności pacjenta, zdolność do otrzymania terapii śródpecherzowej i/lub oczekiwaną długość życia podczas pięciu lat planowanego udziału w badaniu.