Rapamicina vs Metotrexato na ES difusa

A esclerose sistêmica (ES) é um distúrbio caracterizado pela superprodução e deposição de colágeno na pele e nos órgãos viscerais, anormalidades da microcirculação e autoimunidade. Os pacientes que desenvolvem extenso espessamento da pele (esclerodermia cutânea difusa) geralmente o fazem nos primeiros 5 anos. Além disso, correm risco significativo de morte precoce, envolvimento grave do coração (10%), pulmão (15%) e rim (15-20%) e perda da capacidade funcional (incapacidade moderada a grave em cerca de 50% dentro do primeiros anos). ainda não há cura ou tratamento comprovado que previna danos cardíacos, pulmonares ou renais, previna deficiências ou melhore a sobrevida.

Em um estudo anterior, tratamos 10 pacientes com ES com esclerodermia cutânea difusa com ciclosporina A (CsA), um agente que suprime a resposta imune reduzindo a produção da citocina pró-inflamatória interleucina-2 (IL-2). Melhora significativa no espessamento da pele foi observada em 6 dos 10 pacientes com ES. Infelizmente, redução significativa na função renal e/ou aumento da pressão arterial ocorreu em 8 dos 10. Essa frequência e grau de eventos adversos em uma população já sob risco de insuficiência renal e hipertensão arterial é inaceitável.

Mais recentemente, descobriu-se que um agente imunossupressor com pouca toxicidade renal, a rapamicina, bloqueia os efeitos da mesma citocina pró-inflamatória que a ciclosporina (IL-2) em pacientes transplantados como parte de sua ação imunossupressora. Como a melhora no espessamento da pele foi observada em nossos pacientes que receberam CsA, postulamos que o bloqueio dos efeitos da IL-2 pela rapamicina também resultará em melhora no espessamento da pele em pacientes com ES com espessamento extenso da pele. Há evidências crescentes (do nosso trabalho e do trabalho de outros) de que o amolecimento da pele espessa na ES difusa está associado à melhora da função da mão, mobilidade articular, sinais de artrite, capacidade funcional geral e sobrevida.

A eficácia de outro imunossupressor, o metotrexato, foi comparada ao placebo (simulado) em dois estudos de ES que tiveram um total combinado de 100 pacientes com espessamento extenso da pele. Em ambos os estudos houve tendência a maior amolecimento da pele espessa da esclerodermia. Em um estudo, uma maior sensação de bem-estar geral também foi observada no grupo metotrexato e, em outro estudo, a avaliação global do médico melhorou em maior medida no grupo metotrexato. Como há uma sugestão de benefício do metotrexato, o presente estudo avaliando a rapamicina está sendo comparado ao metotrexato. Durante um período de 48 semanas, a rapamicina e o metotrexato serão tomados aleatoriamente (9 pacientes em cada braço para um total de 18 pacientes). Ao longo de 48 semanas, o estado da esclerodermia desses pacientes será avaliado por técnicas simples, mas validadas, incluindo palpação simples da pele para avaliar a espessura da pele; textos de função pulmonar, eletrocardiograma e radiografia de tórax para avaliar coração e pulmãop; pressão arterial e creatinina sérica para avaliação renal; 3 questionários (preenchidos pelos pacientes) para avaliar função, qualidade de vida e falta de ar; e CBC, produtos químicos e níveis de rapamicina para avaliar a segurança. A análise estatística dos cursos dos dois grupos de tratamento nos ajudará a determinar se a rapamicina tem toxicidade excessiva e se há sugestões de eficácia da rapamicina.