Rapamycyna vs metotreksat w rozproszonym SSc

Twardzina układowa (SSc) jest zaburzeniem charakteryzującym się nadprodukcją i odkładaniem kolagenu w skórze i narządach wewnętrznych, zaburzeniami mikrokrążenia i autoimmunizacją. U pacjentów, u których rozwinęło się rozległe zgrubienie skóry (rozlana twardzina skóry), zwykle występuje ono w ciągu pierwszych 5 lat. Ponadto są oni narażeni na znaczne ryzyko przedwczesnej śmierci, ciężkiego zajęcia serca (10%), płuc (15%) i nerek (15-20%) oraz utraty wydolności funkcjonalnej (niepełnosprawność od umiarkowanej do ciężkiej u około 50% w ciągu kilka pierwszych lat). jak dotąd nie ma sprawdzonego lekarstwa ani leczenia, które zapobiegałoby uszkodzeniom serca, płuc lub nerek, zapobiegało niepełnosprawności lub poprawiało przeżywalność.

We wcześniejszym badaniu leczyliśmy 10 pacjentów z SSc z rozlaną twardziną skóry cyklosporyną A (CsA), środkiem hamującym odpowiedź immunologiczną poprzez zmniejszanie produkcji prozapalnej cytokiny, interleukiny-2 (IL-2). Znaczącą poprawę pogrubienia skóry odnotowano u 6 z 10 pacjentów z SSc. Niestety, u 8 z 10 osób wystąpiło znaczne pogorszenie czynności nerek i/lub nowe nadciśnienie. Taka częstość i nasilenie zdarzeń niepożądanych w populacji już zagrożonej niewydolnością nerek i nadciśnieniem tętniczym jest nie do zaakceptowania.

Niedawno stwierdzono, że środek immunosupresyjny o niewielkiej toksyczności dla nerek, rapamycyna, blokuje działanie tej samej cytokiny prozapalnej, co cyklosporyna (IL-2) u pacjentów po przeszczepach w ramach działania immunosupresyjnego. Ponieważ u naszych pacjentów, którzy otrzymywali CsA zaobserwowano poprawę pogrubienia skóry, postulujemy, że zablokowanie działania IL-2 przez rapamycynę spowoduje również poprawę pogrubienia skóry u pacjentów z SSc z rozległym pogrubieniem skóry. Istnieje coraz więcej dowodów (pochodzących z naszej pracy i prac innych osób), że zmiękczenie grubej skóry w rozlanym SSc wiąże się z poprawą funkcji ręki, ruchomości stawów, objawami zapalenia stawów, ogólną zdolnością funkcjonalną i przeżyciem.

Skuteczność innego leku immunosupresyjnego, metotreksatu, porównano z placebo (manekinem) w dwóch badaniach SSc, w których uczestniczyło łącznie 100 pacjentów z ostrym pogrubieniem skóry. W obu badaniach zaobserwowano tendencję do większego zmiękczenia grubej skóry twardziny. W jednym badaniu zaobserwowano również lepsze samopoczucie w grupie leczonej metotreksatem, aw drugim ogólna ocena lekarza poprawiła się w większym stopniu w grupie leczonej metotreksatem. Ponieważ istnieje sugestia korzyści ze stosowania metotreksatu, niniejsze badanie oceniające rapamycynę porównuje się z metotreksatem. W okresie 48 tygodni rapamycyna i metotreksat będą przyjmowane losowo (9 pacjentów w każdym ramieniu, łącznie 18 pacjentów). W ciągu 48 tygodni stan twardziny u tych pacjentów będzie oceniany za pomocą prostych, ale sprawdzonych technik, w tym prostego badania palpacyjnego skóry w celu oceny grubości skóry; teksty czynności płuc, elektrokardiogram i prześwietlenie klatki piersiowej w celu oceny serca i płuc; ciśnienie krwi i kreatynina w surowicy w celu oceny nerek; 3 kwestionariusze (wypełniane przez pacjentów) do oceny funkcji, jakości życia i duszności; i CBC, chemikalia i poziomy rapamycyny w celu oceny bezpieczeństwa. Analiza statystyczna przebiegów dwóch grup terapeutycznych pomoże nam ustalić, czy rapamycyna ma nadmierną toksyczność i czy istnieją sugestie dotyczące skuteczności rapamycyny.