Rapamycin vs metotreksat i diffus SSc

Systemisk sklerose (SSc) er en lidelse karakterisert ved overproduksjon og avleiring av kollagen i huden og viscerale organer, abnormiteter i mikrosirkulasjonen og autoimmunitet. Pasienter som utvikler omfattende hudfortykkelse (diffus kutan sklerodermi) gjør det vanligvis i løpet av de første 5 årene. I tillegg har de betydelig risiko for tidlig død, alvorlig påvirkning av hjerte (10 %), lunge (15 %) og nyrer (15-20 %) og tap av funksjonsevne (moderat til alvorlig funksjonshemming hos ca. 50 % innen første årene). det er foreløpig ingen påvist kur eller behandling som forhindrer hjerte-, lunge- eller nyreskader, forhindrer funksjonshemming eller forbedrer overlevelse.

I en tidligere studie behandlet vi 10 SSc-pasienter med diffus kutan skleroer med ciklosporin A (CsA), et middel som undertrykker immunresponsen ved å redusere produksjonen av det pro-inflammatoriske cytokinet, interleukin-2 (IL-2). Signifikant forbedring i hudfortykkelse ble notert hos 6 av de 10 SSc-pasientene. Dessverre forekom signifikant reduksjon i nyrefunksjon og/eller nyoppstått høyt blodtrykk hos 8 av de 10. Denne frekvensen og graden av uønskede hendelser i en populasjon som allerede har risiko for nyresvikt og høyt blodtrykk er uakseptabel.

Nylig har et immunsuppressivt middel med liten nyretoksisitet, rapamycin, blitt funnet å blokkere effekten av det samme pro-inflammatoriske cytokinet som ciklosporin (IL-2) hos transplanterte pasienter som en del av dets immunsuppressive virkning. Siden forbedring i hudfortykkelse ble sett hos våre pasienter som fikk CsA, postulerer vi at blokkering av effekten av IL-2 av rapamycin også vil resultere i forbedring av hudfortykkelse hos SSc-pasienter med omfattende hudfortykkelse. Det er økende bevis (fra vårt og andres arbeid) at mykgjøring av tykk hud i diffus SSc er assosiert med forbedring i håndfunksjon, leddmobilitet, leddgikttegn, generell funksjonsevne og overlevelse.

Effektiviteten til et annet immunsuppressivt middel, metotreksat, har blitt sammenlignet med placebo (en dummy) i to SSc-studier som hadde til sammen 100 pasienter med kraftig hudfortykkelse. I begge studiene var det en trend til større mykning av den tykke sklerodermihuden. I den ene studien ble det også notert en større følelse av generell velvære i metotreksatgruppen, og i den andre studien forbedret legens globale vurdering i større grad i metotreksatgruppen. Fordi det er en antydning om nytte av metotreksat, blir den nåværende studien som evaluerer rapamycin sammenlignet med metotreksat. I løpet av en 48 ukers periode vil rapamycin og metotreksat bli tatt som tilfeldig tildelt (9 pasienter i hver arm for totalt 18 pasienter). Over 48 uker vil statusen til disse pasientenes sklerodermi bli vurdert ved hjelp av enkle, men validerte teknikker, inkludert enkel palpasjon av huden for å vurdere hudtykkelse; lungefunksjonstekster, elektrokardiogram og røntgen av thorax for å vurdere hjerte og lunge; blodtrykk og serumkreatinin for å vurdere nyre; 3 spørreskjemaer (utfylt av pasienter) for å vurdere funksjon, livskvalitet og kortpustethet; og CBC, kjemi og rapamycinnivåer for å vurdere sikkerheten. Statistisk analyse av forløpene til de to behandlingsgruppene vil hjelpe oss å avgjøre om rapamycin har overdreven toksisitet og om det er forslag til effekt av rapamycin.