Avaliação da tromboprofilaxia com HBPM na gravidez

OBJETIVOS DO PROJETO:

O objetivo deste projeto é mapear o efeito da dose tromboprofilática de HBPM na coagulação de mulheres no final da gravidez, utilizando métodos e exames laboratoriais recentemente disponíveis, e simultaneamente avaliar a possível influência da HBPM na incidência de hematoma espinhal. A metodologia baseia-se principalmente em um exame complexo de coagulação por trombelastografia (TEG), incluindo testes comparativos com heparinase, e no efeito de monitoramento da HBPM através da medição do tempo de geração de trombina (TGT) e dos níveis de AntiXa. Paralelamente e em cooperação com o Centro Trombótico, serão realizados testes hematológicos laboratoriais padrão e especiais (INR, APTT, TT, fibrinogénio, AT III, dímero D, proteína S, proteína C, resistência APC, PFA, F VII, F VIII, PFA 100, TAT micro, vWf, APA, t-PA, PAI-1, hemograma) juntamente com testes genéticos para mutações no FV Leiden e na protrombina II.

HIPÓTESE E RESULTADOS ESPERADOS:

Assumimos que com a hipercoagulação e outros fatores que influenciam a gravidez, o efeito da HBPM na coagulação, em comparação com a população de mulheres não grávidas, será significativamente menor. Assim, significativamente menor será também o efeito da profilaxia TED. Pela mesma razão, assumimos que a dosagem tromboprofilática atual de HBPM não poderia afetar a coagulação de mulheres grávidas o suficiente para aumentar o risco de hematoma espinhal com administração de analgesia/anestesia neuroaxial.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

Objetivos primários: Mapear o efeito de coagulação da dose profilática padrão de HBPM em mulheres grávidas no final da gravidez. Com base nesses resultados, avaliar o possível efeito profilático da HBPM na prevenção de TED em gestantes em comparação com mulheres não grávidas e avaliar a possível influência da HBPM no risco potencial de desenvolvimento de hematoma espinhal durante o bloqueio neuroaxial na gravidez.

Objetivos secundários: Propor uma mudança do regime tromboprofilático na gravidez. Sugerir alteração do intervalo de tempo recomendado entre a aplicação de HBPM e a administração de bloqueio neuroaxial em gestantes.

MÉTODOS E CARACTERÍSTICAS DA AMOSTRA DE PESQUISA:

Desenho do estudo: prospectivo, monitoramento

Tamanho e tipo de grupo de estudo: um total de 50 gestantes com gravidez fisiológica em curso e submetidas a cesariana planejada, sem distúrbios de coagulação conhecidos, serão incluídas no estudo

Critérios de inclusão: gestantes submetidas a cesariana planejada, 39ª a 40ª semana de gestação, idade entre 18 e 40 anos, consentimento informado.

Critérios de exclusão: desaprovação ou não cooperação da mãe, alergia a HBPM, distúrbios de coagulação ou risco de, terapia anticoagulante nos últimos 3 meses, sinais de infecção, história de câncer, sinais de trombose ou história de trombose, doença em curso gravidez não fisiológica, obesidade significativa ou outra comorbidade grave.

Critérios de retirada: desenvolvimento de complicações obstétricas na mãe ou feto durante o estudo seguinte, achado de estado pró-trombótico.

Grupo controle: 50 mulheres saudáveis ​​em idade fértil (18-40 anos) submetidas a cirurgia eletiva por outra indicação que não oncológica ou inflamatória, sem fatores de risco conhecidos para distúrbios de coagulação, sem uso de contracepção hormonal, consentimento informado.

Aplicações de HBPM: uma dose tromboprofilática padrão de HBPM (4.000 UI de enoxaparina por via subcutânea) será administrada à gestante/paciente do grupo controle.

Monitoramento da coagulação: Para avaliar as alterações da coagulação após a administração da dose de HBPM realizaremos exame trombelastográfico (TEG; Haemascope Corp., EUA.) do sangue venoso (incluindo exame com heparinase) e exames laboratoriais específicos para mensurar o efeito da atividade da HBPM - antiXa e TGT (tempo de geração de trombina). O sistema de coagulação também será examinado por outros testes laboratoriais disponíveis (INR, APTT, TT, fibrinogênio, AT III, dímero D, proteína S, proteína C, resistência a APC, PFA, F VII, F VIII, PFA 100, TAT micro , vWf, APA, t-PA, PAI-1, hemograma), incluindo testes genéticos para FV Leiden e mutação da protrombina II.

O monitoramento da coagulação ocorre em quatro fases:

1. Nível basal - antes da aplicação de HBPM
2. O efeito máximo da HBPM - 4 horas após a aplicação
3. Baixa eficiência da HBPM - 8 horas após aplicação
4. Nível de controle da eficácia da HBPM - 24 horas após a aplicação

As amostras para testes laboratoriais serão realizadas da mesma forma que uma amostra para exame TEG - o sangue venoso será coletado em horários planejados por coleta de sangue única para evitar a ativação prematura da coagulação e a diluição da amostra. Amostras de sangue serão coletadas de acordo com as diretrizes padrão (para testes de coagulação e TEG em tubos de ensaio com citrato de sódio) - e posteriormente processadas no Laboratório Central de Hematologia.

Para o exame TEG 1 ml de sangue total será ativado por 1% de celite e então 360 μl de amostra (340 μl de sangue + 20 μl de CaCl2) serão analisados ​​em uma cubeta padrão e 360 ​​μl de amostra (340 μl de sangue + 20 μl de CaCl2) ) na cubeta com heparinase. Serão registrados os seguintes parâmetros: tempo r, tempo K, ângulo alfa, amplitude máxima MA e LY30 como fator de fibrinólise. A partir dos valores medidos, o índice de coagulação (IC) será calculado.

COLEÇÃO DE DADOS:

Dados demográficos, obstétricos e clínicos – idade, altura, peso, IMC, idade gestacional, gravidez anterior, condições médicas associadas. Avaliação pré-operatória padrão e história farmacológica. Ingestão e eliminação de líquidos durante a vigilância. Qualquer sangramento e/ou complicações tromboembólicas desde o início do estudo até o final da internação após cesariana.

PROCESSAMENTO DE DADOS:

Todos os dados serão armazenados em banco de dados eletrônico com backup de segurança. A análise estatística será realizada em cooperação com o Departamento de Estatística Biomédica do Instituto de Biofísica e Informática da Universidade Charles de Praga, 1ª Faculdade de Medicina. Com base na análise preliminar, o número total de sujeitos foi determinado como 50 em ambos os grupos de estudo.

AVALIAÇÃO DE DADOS:

Com base nos resultados do estudo, a relação entre o risco potencial de hematoma espinhal e a aplicação de HBPM será avaliada pelo Comitê de Especialistas em Anestesia Obstétrica da Sociedade Tcheca de Anestesiologia e Medicina Intensiva (ČCSARIM). As conclusões e as recomendações resultantes serão submetidas ao Comité Executivo do ČSARIM.

HORÁRIO:

Com base no teste de viabilidade e estudo piloto consideramos como inclusão real 3 pacientes no estudo por mês. Este número é baseado no número de cesarianas eletivas previstas e na possibilidade de recrutamento de sujeitos apropriados que atendam a todos os critérios, e também nas dificuldades organizacionais quando as amostras nas horas de estudo 8 e 24 serão coletadas no local de residência do sujeito.

1. 1º ano - criação de banco de dados do estudo, recrutamento de pacientes, inclusão de 15 gestantes + 15 controles; processamento de amostras.
2. 2º ano - recrutamento de pacientes, inclusão de 25 gestantes + 15 controles, processamento e análise de amostras, avaliação e apresentação de dados preliminares do estudo.
3. Terceiro ano - recrutamento de pacientes, inclusão de 10 gestantes + 20 controles, processamento e análise de amostras. A avaliação de todos os dados do estudo, avaliação estatística, apresentação e publicação dos resultados finais.

DEPARTAMENTOS ENVOLVIDOS, PRONTIDÃO DO INVESTIGADOR PRINCIPAL:

Departamento de Anestesiologia e Terapia Intensiva Instituto de Bioquímica Clínica e Diagnóstico Laboratorial, Laboratório Central de Hematologia, Centro Trombótico Departamento de Ginecologia e Obstetrícia

RESULTADOS ESPERADOS E IMPORTÂNCIA DO PROJETO:

O resultado esperado do projeto é a avaliação detalhada da influência da HBPM na coagulação em mulheres grávidas e a modificação sugerida dos esquemas de dosagem para tromboprofilaxia antes da operação cesariana, o que refletiria melhor a hipercoagulação fisiológica na gravidez. Devido à melhoria da profilaxia de TED, o principal resultado a longo prazo deverá ser a redução da mortalidade materna associada a doenças tromboembólicas. Ao mesmo tempo, queremos provar que a dosagem atual de HBPM em mulheres grávidas não pode aumentar o risco de hematoma epidural durante bloqueios neuroaxiais e recomendamos mudanças nas relações de tempo entre a administração de HBPM e o bloqueio neuroaxial.

COOPERAÇÃO NO PROJETO:

O projeto será realizado em cooperação entre o Departamento de Anestesiologia e Terapia Intensiva, Centro Trombótico do Instituto de Bioquímica Clínica e Diagnóstico Laboratorial e Departamento de Ginecologia e Obstetrícia.

A relação entre o risco de hematoma espinhal e as aplicações de HBPM será avaliada pelo Comitê de Especialistas em Anestesia Obstétrica e pelo Comitê Executivo da Sociedade Tcheca de Anestesiologia e Medicina Intensiva.

DISCUSSÃO:

Até o momento, não foram publicados estudos que tratem da influência da dose tromboprofilática de HBPM na coagulação em gestantes. O único estudo que mostrou efeito reduzido da HBPM durante a gravidez avaliou apenas seu efeito na atividade antiXa. Nosso projeto difere em complexidade e variedade de outros métodos disponíveis utilizados, como tempo de geração de trombina e principalmente trombelastografia. Assim, nosso projeto também se baseia nos resultados do projeto de subvenção anterior IGA No. NR8157 "O uso da trombelastografia na avaliação da coagulação em mulheres com gravidez fisiológica e patologicamente em curso, durante o parto e após".

BENEFÍCIOS ESPERADOS DO PROJETO E IMPACTOS DO PROJETO PROPOSTO O projeto visa esclarecer o efeito da HBPM na coagulação em mulheres grávidas imediatamente antes do nascimento, num período de estado de hipercoagulabilidade fisiológica máxima e com alto risco de tromboembolismo, a causa mais comum de mortalidade materna em países desenvolvidos. Embora as HBPM sejam agora administradas rotineiramente como prevenção de tromboembolismo em todas as mulheres submetidas a cesariana, o seu efeito na coagulação em mulheres grávidas ainda não foi estudado. A investigação da hemocoagulação em mulheres grávidas em todo o mundo é bastante difícil, pelo que os resultados de tal projecto são altamente aguardados e constituem uma grande oportunidade para apresentar a investigação checa nos fóruns europeus e mundiais.

O principal benefício esperado deste projeto será a avaliação da adequação da atual tromboprofilaxia de HBPM em mulheres grávidas (que recentemente só é derivada de pacientes cirúrgicos). O próximo resultado importante do estudo será a avaliação da possível influência da tromboprofilaxia com HBPM no risco de hematoma espinhal em conexão com técnicas de anestesiologia neuroaxial em mulheres grávidas. Em ambas as situações, o resultado pretendido é alterar as recomendações actuais para aumentar a segurança das mulheres grávidas submetidas a cesariana. Só na Chéquia, esta questão afecta cerca de 30 000 mulheres/ano.