Utvärdering av LMWH tromboprofylax vid graviditet

PROJEKTETS MÅL:

Syftet med detta projekt är att kartlägga effekten av den tromboprofylaktiska dosen av LMWH på koagulation hos kvinnor i slutet av graviditeten, med hjälp av nyligen tillgängliga metoder och laboratorietester, och att samtidigt utvärdera LMWHs möjliga inverkan på incidensen av spinalhematom. Metodiken baseras främst på en komplex undersökning av koagulation med trombelastografi (TEG), inklusive jämförande tester med heparinas, och på övervakningseffekten av LMWH genom att mäta trombingenereringstid (TGT) och nivåer av AntiXa. Samtidigt och i samarbete med Trombotiskt centrum kommer standard- och speciella laboratoriehematologiska tester att utföras (INR, APTT, TT, fibrinogen, AT III, D-dimer, protein S, protein C, APC-resistens, PFA, F VII, F VIII, PFA 100, TAT micro, vWf, APA, t-PA, PAI-1, blodvärde) tillsammans med genetiska tester för FV Leiden och protrombin II mutationer.

HYPOTES OCH FÖRVÄNTADE RESULTAT:

Vi antar att med hyperkoagulation och andra påverkande faktorer under graviditeten kommer effekten av LMWH på koagulationen, jämfört med populationen av icke-gravida kvinnor, att vara betydligt lägre. Således kommer effekten av TED-profylax att vara betydligt lägre. Av samma anledning antar vi att den nuvarande tromboprofylaktiska dosen av LMWH inte kan påverka koagulationen hos gravida kvinnor tillräckligt mycket för att öka risken för spinal hematom vid administrering av neuraxiell analgesi/anestesi.

SPECIFIKA MÅL:

Primära syften: Att kartlägga koagulationseffekten av standardprofylaktisk dos av LMWH hos gravida kvinnor i slutet av graviditeten. Baserat på dessa resultat, för att utvärdera den möjliga profylaktiska effekten av LMWH på TED-prevention hos gravida jämfört med icke-gravida kvinnor och att utvärdera den möjliga påverkan av LMWH på den potentiella risken för spinal hematomutveckling under neuraxiell blockad under graviditeten.

Sekundära mål: Att föreslå en förändring av den tromboprofylaktiska regimen under graviditet. Att föreslå en ändring av det rekommenderade tidsintervallet mellan applicering av LMWH och administrering av neuraxiell blockad hos gravida kvinnor.

METODER OCH FORSKNINGSPROV KARAKTERISTIKA:

Studiedesign: prospektiv, övervakning

Storlek och typ av studiegrupp: totalt 50 gravida kvinnor med fysiologiskt pågående graviditet och som genomgår planerat kejsarsnitt, utan kända koagulationsrubbningar, kommer att ingå i studien

Inklusionskriterier: gravida kvinnor som genomgår planerat kejsarsnitt, 39:e-40:e graviditetsveckan, ålder 18-40 år, informerat samtycke.

Uteslutningskriterier: ogillande eller icke-samarbete av modern, allergi mot LMWH, koagulationsrubbningar eller risk för, antikoagulantiabehandling under de senaste 3 månaderna, tecken på infektion, historia av cancer, tecken på trombos eller en historia av trombos, pågående icke-fysiologisk graviditet, betydande fetma eller annan allvarlig komorbiditet.

Utsättningskriterier: utveckling av obstetriska komplikationer hos modern eller fostret under studien efter, upptäckt av protrombotiskt tillstånd.

Kontrollgrupp: 50 friska kvinnor i fertilitetsåldern (18-40 år) som genomgår elektiv kirurgi för annat än onkologi eller inflammatorisk indikation, utan kända riskfaktorer för koagulationsrubbningar, använder inte hormonell preventivmedel, informerat samtycke.

LMWH-applikationer: en standard tromboprofylaktisk dos av LMWH (4000 IE enoxaparin subkutant) kommer att ges till gravid kvinna/patient i kontrollgruppen.

Övervakning av koagulation: För att utvärdera koagulationsförändringar efter administrering av LMWH-dos kommer vi att utföra trombelastografisk undersökning (TEG; Haemascope Corp., USA.) av venöst blod (inklusive undersökning med heparinas) och specifika laboratorietester för att mäta effekten av LMWH-aktivitet - antiXa och TGT (trombingenereringstid). Koagulationssystemet kommer också att undersökas med andra tillgängliga laboratorietester (INR, APTT, TT, fibrinogen, AT III, D-dimer, protein S, protein C, APC-resistens, PFA, F VII, F VIII, PFA 100, TAT mikro , vWf, APA, t-PA, PAI-1, blodvärde) inklusive genetisk testning för FV Leiden och protrombin II-mutation.

Övervakning av koagulation sker i fyra faser:

1. Basalnivå - före applicering av LMWH
2. Maximal effekt av LMWH - 4 timmar efter applicering
3. Låg effektivitet av LMWH - 8 timmar efter applicering
4. Kontrollnivå av LMWH-effektivitet - 24 timmar efter applicering

Provtagningar för laboratorietestning kommer att utföras på samma sätt som ett prov för TEG-undersökning - venöst blod kommer på planerade tider tas genom engångsblodtagning för att förhindra för tidig koagulationsaktivering och utspädning av provet. Blodprover kommer att samlas in enligt standardriktlinjer (för koagulationstester och TEG i provrör med natriumcitrat) - och därefter bearbetas i Central hematologilaboratorium.

För TEG-undersökning kommer 1 ml helblod att aktiveras av 1 % Celite och sedan kommer 360 μl prov (340 μl blod + 20 μl CaCl2) att analyseras i en standardkyvett och 360 μl prov (340 μl blod + 20 μl CaCl2) ) i kyvetten med heparinas. Följande parametrar kommer att registreras: tid r, tid K, vinkel alfa, maximal amplitud MA och LY30 som en faktor för fibrinolys. Från de uppmätta värdena kommer koagulationsindex (CI) att beräknas.

DATAINSAMLING:

Demografiska, obstetriska och kliniska data - ålder, längd, vikt, BMI, graviditetsålder, tidigare graviditet, associerade medicinska tillstånd. Standard preoperativ bedömning och farmakologisk historia. Vätskeintag och -utgång under övervakningen. Eventuella blödningar och/eller tromboemboliska komplikationer från början av studien till slutet av sjukhusvistelsen efter kejsarsnitt.

DATABEHANDLING:

All data kommer att lagras i elektronisk databas med säkerhetsbackup. Statistisk analys kommer att utföras i samarbete med Institutionen för biomedicinsk statistik vid Institutet för biofysik och informatik, Charles University i Prag, 1:a medicinska fakulteten. Baserat på preliminär analys fastställdes det totala antalet försökspersoner till 50 i båda studiegrupperna.

DATAUTvärdering:

Baserat på studieresultat kommer förhållandet mellan den potentiella risken för ryggmärgshematom och LMWH-applikationen att utvärderas av expertkommittén för obstetrisk anestesi vid det tjeckiska samhället för anestesiologi och intensivvårdsmedicin (ČCSARIM). Slutsatserna och de resulterande rekommendationerna kommer att överlämnas till ČSARIMs verkställande kommitté.

TIDSSCHEMA:

Baserat på genomförbarhetstestet och pilotstudien betraktar vi som verklig inkludering 3 patienter i studien per månad. Denna siffra baseras på antalet förväntade elektiva kejsarsnitt och möjligheten att rekrytera lämpliga försökspersoner som uppfyller alla kriterier, och även på organisatoriska svårigheter när prover på studietimme 8 och 24 kommer att tas på den plats där försökspersonen är bosatt.

1. första året - skapa en studiedatabas, patientrekrytering, inkludering av 15 gravida kvinnor + 15 kontroller; provbearbetning.
2. andra året - rekrytering av patienter, inkludering av 25 gravida kvinnor + 15 kontroller, bearbetning och analys av prover, utvärdering och presentation av preliminära studiedata.
3. tredje året - rekrytering av patienter, inkludering 10 gravida kvinnor + 20 kontroller, bearbetning och analys av prover. Utvärdering av alla studiedata, statistisk utvärdering, presentation och publicering av slutresultaten.

BERÖRDA AVDELNINGAR, HUVUDUTREDNINGENS BEREDSKAP:

Institutionen för anestesiologi och intensivvård Institutionen för klinisk biokemi och laboratoriediagnostik, Centrala hematologiska laboratoriet, Trombotiskt centrum Institutionen för gynekologi och obstetrik

FÖRVÄNTADE RESULTAT OCH PROJEKTEVIKTIGHET:

Det förväntade projektets resultat är den detaljerade utvärderingen av LMWHs inverkan på koagulation hos gravida kvinnor och föreslagna modifieringar av doseringsscheman för tromboprofylax före kejsarsnitt, vilket bättre skulle återspegla fysiologisk hyperkoagulation under graviditeten. På grund av förbättrad TED-profylax bör det huvudsakliga långsiktiga resultatet vara en minskning av mödradödligheten i samband med tromboemboliska sjukdomar. Samtidigt vill vi bevisa att den nuvarande dosen av LMWH hos gravida kvinnor inte kan öka risken för epiduralt hematom under neuraxiell blockad och vi rekommenderar förändringar av tidsförhållanden mellan administrering av LMWH och neuraxiell blockad.

SAMARBETE OM PROJEKTET:

Projektet kommer att genomföras i samarbete mellan avdelningen för anestesiologi och intensivvård, trombotiskt centrum vid institutet för klinisk biokemi och laboratoriediagnostik och avdelningen för gynekologi och obstetrik.

Förhållandet mellan risken för spinal hematom och LMWH-ansökningarna kommer att utvärderas av expertkommittén för obstetrisk anestesi och verkställande kommittén för det tjeckiska föreningen för anestesiologi och intensivvårdsmedicin.

DISKUSSION:

Hittills har inga studier publicerats som handlar om påverkan av tromboprofylaktisk LMWH-dos på koagulation hos gravida kvinnor. Den enda studien, som visade en minskad effekt av LMWH under graviditet, utvärderade endast dess effekt på antiXa-aktivitet. Vårt projekt skiljer sig i komplexitet och utbud av andra tillgängliga metoder som används såsom trombingenereringstid och speciellt trombelastografi. Sålunda bygger vårt projekt också på resultaten från tidigare anslagsprojekt IGA nr NR8157 "Användningen av trombelastografi för att utvärdera koagulation hos kvinnor med fysiologiskt och patologiskt pågående graviditet, under födseln och därefter".

FÖRVÄNTADE PROJEKTFÖRDELAR OCH EFFEKTER AV DET FÖRESLAGNA PROJEKTET Projektet syftar till att klargöra effekten av LMWH på koagulation hos gravida kvinnor strax före födseln, vid en period av maximalt fysiologiskt hyperkoagulerbart tillstånd och med hög risk för tromboembolism, den vanligaste orsaken till mödradödlighet i utvecklade länder. Även om LMWH nu rutinmässigt administreras som förebyggande av tromboembolism hos alla kvinnor som genomgår kejsarsnitt, har deras effekt på koagulation hos gravida kvinnor ännu inte studerats. Forskning om hemokoagulering hos gravida kvinnor över hela världen är ganska svår, så resultaten av ett sådant projekt är mycket efterlängtade och är då ett utmärkt tillfälle att presentera tjeckisk forskning på europeiska och internationella forum.

Den huvudsakliga förväntade fördelen med detta projekt kommer att vara utvärderingen av lämpligheten av nuvarande LMWH-tromboprofylax hos gravida kvinnor (som nyligen endast härrör från kirurgiska patienter). Nästa viktiga studieresultat kommer att vara utvärderingen av möjlig påverkan av LMWH tromboprofylax på risken för spinal hematom i samband med neuraxiell anestesiologi hos gravida kvinnor. I båda situationerna är målet att ändra nuvarande rekommendationer för att öka säkerheten för gravida kvinnor som genomgår kejsarsnitt. Bara i Tjeckien berör denna fråga cirka 30 000 kvinnor/år.