Quimioterapia Adjuvante de Capecitabina em Baixa Dose para Pacientes Idosos com Câncer Colorretal Estágio II/III (LcACEC)

Estima-se que 1.200.000 casos de câncer colorretal (CRC) recém-diagnosticados surjam em todo o mundo a cada ano, e o CRC se tornou a terceira malignidade mais comum na China. Especialmente nas áreas urbanas da China, o rápido crescimento de pacientes com CCR aumentou consideravelmente a carga da doença. Acredita-se que o tratamento multidisciplinar (MDT), incluindo cirurgia, quimiorradioterapia e terapia-alvo com base em características individualizadas, beneficiará significativamente os pacientes com CCR.

Geralmente, o carcinoma colorretal estágio II (T3-4N0M0) e estágio III (TanyN1-2M0) pode ser ressecado por cirurgia. Na década de 1990, o National Institutes of Health (NIH) sugeriu que a quimioterapia adjuvante deveria ser aplicada em pacientes com CCR estágio II/III para melhorar seus resultados. Quanto ao CCR estágio II, os resultados do estudo QUASA indicaram que a quimioterapia adjuvante poderia melhorar a sobrevida global em 5 anos em 3% a 4% para pacientes com CRC estágio II. Atualmente, a maioria das diretrizes globais, como as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), ainda recomendam quimioterapia adjuvante para pacientes com CCR em estágio II/III.

Nos países ocidentais, aproximadamente 50% dos pacientes com CCR foram diagnosticados pela primeira vez após os 70 anos de idade. Foi relatado que, na década de 1980, a idade média de diagnóstico de CCR na China era de 50 anos. No entanto, em 2005 já tinha 58 anos e tem vindo a aumentar nos últimos anos. Limitados pelo declínio da função dos órgãos relacionados à idade e comorbidades, os idosos apresentam tolerância física e mental prejudicada à quimioterapia. Geralmente, para pacientes com CCR em estágio II/III, tanto os idosos quanto os mais jovens compartilham princípios comuns de quimioterapia, enquanto uma análise retrospectiva em larga escala baseada no banco de dados ACCENT mostrou que, entre todos os casos de CRC incluídos, os pacientes com idade ≥ 70 representavam apenas 17,1%, muito abaixo do normal. Da mesma forma, Shrag e colegas relataram em sua investigação que a proporção de pacientes ≥75 anos submetidos à quimioterapia foi substancialmente menor do que pacientes ≤ 75 anos. Essas evidências implicaram que os pacientes idosos com CCR tiveram uma taxa de aceitação e conclusão da quimioterapia muito menor. Com relação aos resultados, uma análise agrupada incluindo 3.351 casos de CRC com quimioterapia adjuvante não relatou diferença significativa tanto na eficácia quanto nos efeitos adversos entre grupos de várias idades, indicando que pacientes idosos poderiam obter os mesmos benefícios da quimioterapia adjuvante. Assim, é essencial melhorar a taxa de aceitação e conclusão, modificando o esquema quimioterápico para pacientes idosos com CCR para obter melhor prognóstico. Não houve nenhum ensaio randomizado controlado com foco na quimioterapia adjuvante para pacientes idosos com CCR estágio II/III.

Os resultados do estudo MOSAIC mostraram que a adição de oxaliplatina a 5-Fu/leucovorina pode melhorar significativamente a sobrevida de 5 anos de pacientes com câncer de cólon estágio II/III, o que fez com que a quimioterapia combinada à base de oxaliplatina (Folfox, Xelox) fosse recomendada pelas diretrizes mais recentes. Na análise de subgrupo desse estudo, no entanto, não houve melhora significativa detectada em pacientes em estágio II. Análises recentes do banco de dados ACCENT em 2013 indicaram que pacientes idosos com CRC estágio II/III (≥ 70 anos) não adquiriram benefícios significativos com a adição de oxaliplatina à quimioterapia baseada em fluoropirimidinas, o que sugere que a monoquimioterapia pode ser uma opção melhor para pacientes idosos com CRC.

A capecitabina ( Xeloda®) é o único pró-fármaco oral do 5-Fu recomendado pelas diretrizes mundiais e especialmente pela Sociedade Internacional de Oncologia Geriátrica (SIOG), e foi verificado por ensaios clínicos que, em termos de eficácia e segurança, a monoquimioterapia com capecitabina foi equivalente à 4. Quimioterapia adjuvante com 5-Fu/ leucovorina. Com a eficácia mantida, um grande grupo de pacientes prefere a capecitabina devido à administração oral, que pode aumentar consideravelmente a flexibilidade e a adesão. Essas vantagens tornam a capecitabina uma escolha potencial ideal para pacientes idosos. De acordo com a diretriz da NCCN, a dosagem padrão de capecitabina foi de 1250mg/m2.bid. Está bem estabelecido que diferentes características como etnia, idade e sexo podem alterar o metabolismo e alterar a tolerância individual às drogas; portanto, ainda existem controvérsias sobre a dose ideal de capecitabina em diferentes populações. O estudo X-Act forneceu um resultado que, entre os pacientes idosos (≥ 70 anos) submetidos à quimioterapia adjuvante com dose padrão de capecitabina (1250 mg/m2 .bid), 51% dos doentes necessitaram de redução da dose para completar todo o ciclo de tratamento, o que implica que a dose recomendada de 1250 mg/m2 .bid. pode ser uma overdose para pacientes idosos devido ao fato de que apenas pacientes idosos com saúde relativamente melhor (≤ 75 anos, ECOG≤1) foram eventualmente incluídos no estudo X-ACT. Chang e colegas verificaram a viabilidade de uma estratégia de dose personalizada com uma dose inicial de 1.000 mg/m2 .bid em um estudo de braço único. A European Society for Medical Oncology (ESMO) também recomendou uma opção de dosagem padrão de 80% (ou seja, 1000 mg/m2 .bid) para pacientes idosos com CCR II/III. No entanto, nenhum estudo prospectivo foi conduzido ainda para confirmar essa estratégia de dose reduzida.

Com base nas evidências atuais e na controvérsia acima, projetamos este ensaio clínico de fase 3 de não inferioridade para explorar a dosagem ideal de monoquimioterapia com capecitabina para pacientes idosos com CRC em estágio II/III. Seguindo os resultados da estimativa do tamanho da amostra, 710 pacientes idosos pós-operatórios (pT3-4NanyM0 ou pTanyN+M0) entre 70 e 90 anos de idade foram incluídos e divididos aleatoriamente em dois grupos (A e B). Os pacientes do grupo A receberiam o regime de dose padrão (1.250 mg/m2 duas vezes ao dia nos dias 1-14 e repetidos no dia 22); consequentemente, os pacientes do grupo B receberiam o regime de dose reduzida (1.000 mg/m2 duas vezes ao dia nos dias 1-14 e repetidos no dia 22). O endpoint primário foi sobrevida livre de doença de 3 anos (DFS), outros resultados incluíram sobrevida global de 3 anos (OS), taxa de conclusão, efeitos tóxicos e adversos e qualidade de vida (Qol).