Lavdose Capecitabine Adjuvant kjemoterapi for eldre pasienter med stadium II/III kolorektal kreft (LcACEC)

Anslagsvis 1 200 000 nylig diagnostiserte kolorektal kreft (CRC) tilfeller oppsto over hele verden hvert år, og CRC har blitt den tredje vanligste maligniteten i Kina. Spesielt i urbane områder i Kina har rask vekst av CRC-pasienter økt sykdomsbyrden betraktelig. Det er godt antatt at multidisiplinbehandling (MDT) inkludert kirurgi, kjemoradioterapi og målterapi basert på individualiserte egenskaper vil være til stor nytte for CRC-pasienter.

Generelt kan stadium II (T3-4N0M0) og stadium III (TanyN1-2M0) kolorektalt karsinom resekeres ved kirurgi. På 1990-tallet foreslo National Institutes of Health (NIH) at adjuvant kjemoterapi skulle brukes til stadium II/III CRC-pasienter for å forbedre resultatene deres. Når det gjelder stadium II CRC, indikerte resultater fra QUASA-studien at adjuvant kjemoterapi kunne forbedre 5-års total overlevelse med 3 % til 4 % for stadium II CRC-pasienter. For tiden anbefaler de fleste globale retningslinjene som National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinjer fortsatt adjuvant kjemoterapi for stadium II/III CRC-pasienter.

I vestlige land ble omtrent 50 % av CRC-pasientene først diagnostisert etter 70 år. Det ble rapportert at på 1980-tallet var medianalderen for CRC-diagnose i Kina 50. Men i 2005 hadde den nådd 58 år og har fortsatt å øke de siste årene. Begrenset av aldersrelatert organfunksjonsnedgang og komorbide tilstander, viser eldre mennesker nedsatt fysisk og mental toleranse for kjemoterapi. Generelt for stadium II/III CRC-pasienter deler både eldre og yngre pasienter felles prinsipper for kjemoterapi, mens en storstilt retrospektiv analyse basert på ACCENT-databasen viste at blant alle CRC-tilfellene inkludert, sto pasienter med alder ≥ 70 år kun for 17,1 %, mye lavere enn normalt. Tilsvarende rapporterte Shrag og kolleger i sin undersøkelse at andelen pasienter ≥75 år som gjennomgikk kjemoterapi var vesentlig lavere enn pasienter ≤ 75 år. Disse bevisene antydet at eldre CRC-pasienter hadde mye lavere aksept og fullføringsgrad av kjemoterapi. Med hensyn til utfall rapporterte en samlet analyse inkludert 3351 CRC-tilfeller med adjuvant kjemoterapi ingen signifikant forskjell på både effekt og bivirkninger blant grupper i ulike aldre, noe som indikerer at eldre pasienter kan oppnå de samme fordelene fra adjuvant kjemoterapi. Derfor er det viktig å forbedre aksept- og fullføringshastigheten ved å modifisere cellegiftkuren for eldre CRC-pasienter for å oppnå bedre prognose. Det var ingen tilfeldig kontrollert studie med fokus på adjuvant kjemoterapi for stadium II/III eldre CRC-pasienter.

Resultatene av MOSAIC-studien viste at tilsetning av oksaliplatin til 5-Fu/leucovorin kunne forbedre 5-års overlevelse av stadium II/III tykktarmskreftpasienter betydelig, noe som gjorde at den oksaliplatinbaserte kombinasjonskjemoterapien (Folfox, Xelox) ble anbefalt av de siste retningslinjene. I undergruppeanalysen av den studien var det imidlertid ingen signifikant forbedring påvist hos stadium II-pasienter. Nyere analyser fra ACCENT-databasen i 2013 indikerte at eldre stadium II/III CRC-pasienter (≥ 70 år) ikke oppnådde noen signifikante fordeler ved å legge til oksaliplatin til fluoropyrimidin-basert kjemoterapi, noe som antydet at monokjemoterapi kan være et bedre alternativ for eldre CRC-pasienter.

Capecitabine (Xeloda®) er det unike orale prodrug av 5-Fu anbefalt av globale retningslinjer og spesielt International Society of Geriatric Oncology (SIOG), og det har blitt bekreftet av kliniske studier at capecitabin monokjemoterapi i lys av effekt og sikkerhet var ekvivalent med i.v. 5-Fu/leucovorin adjuvant kjemoterapi. Med bibeholdt effekt, foretrekker en stor gruppe pasienter capecitabin på grunn av oral administrering, noe som kan øke fleksibiliteten og etterlevelsen bemerkelsesverdig. Disse fordelene gjør capecitabin til et potensielt ideelt valg for eldre pasienter. I henhold til NCCN-retningslinjen var standarddoseringen av kapecitabin 1250 mg/m2 .bid. Det var veletablert at ulike egenskaper som etnisitet, alder og kjønn kunne endre stoffskiftet og endre individuell toleranse for rusmidler; derfor er det fortsatt kontroverser om den optimale dosen av capecitabin i forskjellige populasjoner. X-Act-studien ga et resultat at blant eldre pasienter (≥ 70 år) som gjennomgikk standarddose capecitabin adjuvant kjemoterapi (1250 mg/m2 .bid), 51 % av pasientene trengte dosereduksjon for å fullføre hele behandlingssyklusen, noe som antyder at de anbefalte 1250 mg/m2 .bid. kan være en overdose for eldre pasienter gitt det faktum at bare eldre pasienter med relativt bedre helse (≤ 75 år, ECOG≤1) til slutt ble inkludert i X-ACT-studien. Chang og kolleger har verifisert gjennomførbarheten av en skreddersydd dosestrategi med en startdose på 1000 mg/m2 .bid i en enarmsstudie. European Society for Medical Oncology (ESMO) har også anbefalt et alternativ på 80 % standarddosering (dvs. 1000 mg/m2 .bid) for eldre II/III CRC-pasienter. Imidlertid er det ennå ikke utført noen prospektive studier for å bekrefte denne reduserte dosestrategien.

Basert på gjeldende bevis og kontroverser ovenfor, utformet vi denne ikke-inferioritet, fase 3 kliniske studien for å utforske den optimale dosen av capecitabin monokjemoterapi for stadium II/III eldre CRC-pasienter. Etter resultatene av prøvestørrelsesestimering ble 710 postoperative (pT3-4NanyM0 eller pTanyN+M0) eldre pasienter mellom 70 og 90 år forventet å bli inkludert og tilfeldig delt inn i to grupper (A og B). Pasienter i gruppe A vil motta standard doseregimet (1250 mg/m2 to ganger daglig på dag 1-14, og gjentatt på dag 22); følgelig vil pasientene i gruppe B få det reduserte doseregimet (1000 mg/m2 to ganger daglig på dag 1-14, og gjentatt på dag 22). Det primære endepunktet var 3-års sykdomsfri overlevelse (DFS), andre utfall inkluderte 3-års total overlevelse (OS), fullføringsrate, toksiske og uønskede effekter og livskvalitet (Qol).