Segurança, tolerabilidade e farmacocinética preliminar (PK) e farmacodinâmica (PD) de doses orais únicas e repetidas de GSK3008356 em indivíduos saudáveis ​​e obesos

Critério de inclusão:

• Entre 18 e 65 anos de idade inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Para a Parte 1 e Parte 2: Saudável conforme determinado pelo investigador ou médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.
• Para a Parte 3: Indivíduos obesos podem ter doenças crônicas não especificamente excluídas e que não requerem medicação crônica para tratamento e são saudáveis, conforme determinado pelo investigador ou representante médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco . Um indivíduo com anormalidade clínica ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído somente se o investigador em consulta com o Monitor Médico concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.
• Peso corporal >=50 quilogramas (kg)
• Para a Parte 1 e a Parte 2, índice de massa corporal (IMC) 19-25 quilogramas por metro quadrado (inclusive)
• Para a Parte 3 IMC >=30 quilogramas por metro quadrado

• Homens ou mulheres sem potencial para engravidar, como segue: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até pelo menos cinco meias-vidas da medicação do estudo após a última dose da medicação do estudo.

  1. Vasectomia com documentação de azoospermia.
  2. Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das seguintes opções contraceptivas: Implante subdérmico contraceptivo; Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino; Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado; Progestágeno injetável; Anel vaginal anticoncepcional; Adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Homens ou mulheres sem potencial para engravidar da seguinte forma: Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste negativo de gonadotrofina coriônica humana [hCG] sérica), não estiver amamentando e se a seguinte condição se aplicar:

Potencial não reprodutivo definido como: Mulheres na pré-menopausa com um dos seguintes: Laqueadura tubária documentada; Procedimento de oclusão tubária histeroscópica documentado com confirmação de acompanhamento de oclusão tubária bilateral; Histerectomia; Ooforectomia bilateral documentada. Pós-menopausa definida como 12 meses de amenorreia espontânea em casos questionáveis ​​uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 mili-unidades internacionais por mililitro (MlU/ml) e estradiol < 40 picogramas (pg) por ml (<147 picomoles por litro (pmol/L) é confirmatório. Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo estado de menopausa esteja em dúvida não serão permitidas.

O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar corretamente esses métodos de contracepção.

• Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina >1,5 vezes o limite superior do normal (bilirrubina isolada >1,5 vezes o limite superior do normal é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• QTcF >450 milissegundos (ms)
• História atual ou crônica de doença gastrointestinal ou condições que interferem na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal. Exemplos incluem cirurgia de bypass gastrointestinal, colecistectomia, gastrectomia parcial ou total, ressecção do intestino delgado, vagotomia, má absorção, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável (SII) ou espru celíaco.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, incluindo vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 14 dias se o medicamento for um potencial indutor enzimático) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a primeira dose do medicamento do estudo, a menos que, na opinião do investigador e do monitor médico da GlaxoSmithKline (GSK), o medicamento não interfira nos procedimentos do estudo ou comprometa a segurança do sujeito. Por exceção, o sujeito pode tomar acetaminofeno (<=2 gramas por dia) até 48 horas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Os indivíduos devem abster-se do consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pummelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toranja ou sucos de frutas de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até após a dose final.
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo, definido como ingestão média semanal de >14 drinques padrão. Uma bebida padrão equivale a 10 gramas de álcool: 285 mililitros (mL) de cerveja, 100 mL de vinho ou 30 mL de álcool destilado a 40% por volume.
• Para a Parte 1 e Parte 2, níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de tabaco ou produtos contendo nicotina dentro de 3 meses antes da triagem.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para agentes imunossupressores potentes, os indivíduos com presença de anticorpos core da hepatite B (HBcAb) também devem ser excluídos.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 750 mL em um período de 90 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.