Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Eficácia de Venetoclax em Combinação com Rituximabe na Macroglobulinemia de Waldenström (VIWA-1)

8 de maio de 2023 atualizado por: Christian Buske, University of Ulm

Na macroglobulinemia de Waldenström (WM), a quimioterapia induz apenas baixas taxas de CR/VGPR e a duração da resposta é limitada. Além disso, os pacientes com MW geralmente são idosos, não tolerando parcialmente as toxicidades relacionadas à quimioterapia. Assim, são necessárias abordagens inovadoras que combinem excelente atividade e tolerabilidade na MW. Abordagens sem quimioterapia são altamente atraentes para esse grupo de pacientes. Com base em sua alta atividade e perfil de toxicidade favorável em B-NHL indolentes, como CLL, Venetoclax foi aprovado para o tratamento dessas doenças pelo FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os primeiros dados na MW recidivante/refratária documentaram alta atividade e baixa toxicidade de Venetoclax também na MW, incluindo pacientes com tratamento prévio com Ibrutinibe ou pacientes portadores de mutações no CXCR4. O próprio ibrutinibe tem alta atividade e perfil de toxicidade relativamente baixo na MW, mas também apresenta grandes desvantagens: a principal desvantagem é a necessidade de aplicação contínua dessa droga. Além disso, a eficácia do Ibrutinib depende em grande parte do genótipo com uma queda substancial nas principais respostas e PFS na presença de mutações CXCR4 e MYD88 não mutado. Em particular, a necessidade de tratamento contínuo para o Ibrutinib impediu que o Ibrutinib se tornasse o tratamento padrão, superando a concorrência do Rituximab/quimioterapia convencional. Isso se reflete nas diretrizes atuais, como as diretrizes da NCCN e da ESMO, que ainda veem a imunoquimioterapia como a espinha dorsal do tratamento, em grande parte devido à vantagem de uma aplicação fixa oportuna. Os dados da LLC em casos de recaída e de primeira linha mostraram de forma convincente que, ao contrário de Ibrutinibe, Venetoclax é altamente eficiente também quando usado em um esquema de aplicação definido em tempo hábil durante 12 meses em combinação com o anticorpo anti-CD20 Rituximabe. Os dados documentaram respostas profundas, incluindo respostas moleculares e uma vantagem altamente significativa sobre a imunoquimioterapia em grandes ensaios internacionais de Fase III, mudando o padrão de tratamento nesta doença.

Com base nisso, a hipótese é que a aplicação fixa oportuna da combinação de Venetoclax e Rituximab induz resultados de tratamento significativamente superiores em comparação com quimioterapia e Rituximab (DRC) em pacientes com MW virgem de tratamento, independentemente do genótipo. Uma primeira indicação para essa suposição no estudo proposto permitirá a realização de estudos confirmatórios de fase 3 que podem mudar o padrão de atendimento na MW.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Descrição detalhada

Na macroglobulinemia de Waldenström (WM), a quimioterapia induz apenas baixas taxas de CR/VGPR e a duração da resposta é limitada. Além disso, os pacientes com MW geralmente são idosos, não tolerando parcialmente as toxicidades relacionadas à quimioterapia. Assim, são necessárias abordagens inovadoras que combinem excelente atividade e tolerabilidade na MW. Abordagens sem quimioterapia são altamente atraentes para esse grupo de pacientes. Com base em sua alta atividade e perfil de toxicidade favorável em B-NHL indolentes, como CLL, Venetoclax foi aprovado para o tratamento dessas doenças pelo FDA e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA). Os primeiros dados na MW recidivante/refratária documentaram alta atividade e baixa toxicidade de Venetoclax também na MW, incluindo pacientes com tratamento prévio com Ibrutinibe ou pacientes portadores de mutações no CXCR4. O próprio ibrutinibe tem alta atividade e perfil de toxicidade relativamente baixo na MW, mas também apresenta grandes desvantagens: a principal desvantagem é a necessidade de aplicação contínua dessa droga. Além disso, a eficácia do Ibrutinib depende em grande parte do genótipo com uma queda substancial nas principais respostas e PFS na presença de mutações CXCR4 e MYD88 não mutado. Em particular, a necessidade de tratamento contínuo para o Ibrutinib impediu que o Ibrutinib se tornasse o tratamento padrão, superando a concorrência do Rituximab/quimioterapia convencional. Isso se reflete nas diretrizes atuais, como as diretrizes da NCCN e da ESMO, que ainda veem a imunoquimioterapia como a espinha dorsal do tratamento, em grande parte devido à vantagem de uma aplicação fixa oportuna. Os dados da LLC em casos de recaída e de primeira linha mostraram de forma convincente que, ao contrário de Ibrutinibe, Venetoclax é altamente eficiente também quando usado em um esquema de aplicação definido em tempo hábil durante 12 meses em combinação com o anticorpo anti-CD20 Rituximabe. Os dados documentaram respostas profundas, incluindo respostas moleculares e uma vantagem altamente significativa sobre a imunoquimioterapia em grandes ensaios internacionais de Fase III, mudando o padrão de tratamento nesta doença.

Com base nisso, a hipótese é que a aplicação fixa oportuna da combinação de Venetoclax e Rituximab induz resultados de tratamento significativamente superiores em comparação com quimioterapia e Rituximab (DRC) em pacientes com MW virgem de tratamento, independentemente do genótipo. Uma primeira indicação para essa suposição no estudo proposto permitirá a realização de estudos confirmatórios de fase 3 que podem mudar o padrão de atendimento na MW.

Este estudo é um estudo internacional exploratório de fase II, multicêntrico, aberto e randomizado.

O estudo consistirá em uma randomização 1:1 estratificada aberta e estratificada entre o Grupo A e o Grupo B para pacientes com MW de novo que necessitam de tratamento (fase II). Os fatores de estratificação são os status MYD88 e CXCR4 (positivo vs. negativo). Será utilizada uma randomização de bloco central estratificado. O serviço de randomização central será usado para evitar a previsibilidade do braço de tratamento.

O principal objetivo deste estudo é explorar a eficácia de Venetoclax mais Rituximab versus Dexametasona/Ciclofosfamida/Rituximab no tratamento de pacientes com MW de novo (Grupo A vs. Braço B).

80 pacientes estão planejados para serem recrutados para este estudo em aproximadamente 30 locais na Alemanha, Grécia e França.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Antecipado)

80

Estágio

  • Fase 2

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  • Diagnóstico clinicopatológico comprovado de MW, conforme definido pelo painel de consenso um do Segundo Workshop Internacional de MW (IWWM). A histopatologia deve ser realizada antes da randomização, mas nos últimos 4 meses antes do início do tratamento. Além disso, as amostras patológicas devem ser enviadas ao centro nacional de referência patológica antes da randomização para a determinação do estado mutacional de MYD88 e CXCR4 antes da randomização se o estado mutacional não tiver sido determinado antes. O centro de referência patológica deve confirmar o diagnóstico de MW.
  • WM de novo independente do genótipo.
  • Os pacientes devem ter pelo menos um dos seguintes critérios para iniciar o tratamento do estudo, conforme parcialmente definido pelos critérios do painel de consenso do Sétimo IWWM:

    • Febre recorrente, suores noturnos, perda de peso, fadiga (pelo menos um deles).
    • Hiperviscosidade.
    • Linfadenopatia sintomática ou volumosa (≥ 5 cm de diâmetro máximo).
    • Hepatomegalia sintomática e/ou esplenomegalia.
    • Organomegalia sintomática e/ou infiltração de órgãos ou tecidos.
    • Neuropatia periférica por MW.
    • Crioglobulinemia sintomática.
    • Anemia por aglutinina fria.
    • Anemia hemolítica imune relacionada a IgM e/ou trombocitopenia.
    • Nefropatia relacionada à MW.
    • Amiloidose relacionada à MW.
    • Hemoglobina ≤ 10 g/dL (os pacientes não deveriam ter recebido transfusões de hemácias por pelo menos 7 dias antes da obtenção da hemoglobina de triagem).
    • Contagem de plaquetas < 100 x 109/L (causada por infiltração da medula óssea [BM] do linfoma).
    • Proteína monoclonal sérica > 5 g/dL, mesmo sem sintomas clínicos evidentes.
    • Concentração sérica de IgM ≥ 5 g/dL.
    • e outros sintomas relevantes associados à MW
  • O indivíduo deve ter ≥ 18 anos de idade.
  • Expectativa de vida > 3 meses.
  • Organização Mundial da Saúde (OMS) / status de desempenho ECOG ≤ 2.
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 40% avaliada por ecocardiograma transtorácico (ETT).
  • Contagem de plaquetas basal ≥ 50x109/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75x109/L (se não devido à infiltração da MO pelo linfoma).

    . Função hepática adequada de acordo com o intervalo de referência do laboratório local como segue:

    • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) < 3,0 x LSN.
    • Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que o aumento da bilirrubina seja devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática).
  • O indivíduo deve ter função renal adequada, conforme demonstrado por uma depuração de creatinina ≥ 30 mL/min; calculado pela fórmula de Cockcroft Gault ou medido pela coleta de urina de 24 horas.
  • Mulheres com potencial para engravidar (WCBP), ou seja, férteis, após a menarca e até a pós-menopausa devem ter resultados negativos para o teste de gravidez e devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz durante a terapia até 12 meses após o término da terapia
  • Os homens devem concordar em não ter filhos durante a terapia e 12 meses depois e devem concordar em aconselhar sua parceira a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade. Os machos devem abster-se de doar esperma durante o tratamento e pelo menos 12 meses após a última dose da medicação do estudo.
  • Cada paciente deve datar e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado no idioma nativo do paciente, indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo.
  • Inscrição num regime de segurança social (relevante apenas para a França).

Critério de exclusão:

  • Doença médica ou psiquiátrica grave (especialmente em tratamento) que possa interferir na participação neste estudo clínico.
  • Sujeito é conhecido por ser positivo para HIV.
  • Infecção grave ativa
  • Imunodeficiência grave congênita ou adquirida não atribuída a linfoma (aspecto clínico: infecções recorrentes, necessidade de terapia de reposição de imunoglobulina, pacientes após transplante)
  • Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a:

    • Infecção sistêmica descontrolada (viral, bacteriana ou fúngica).
    • Infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) que requer tratamento. Nota: indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia para HBV (ou seja, antigénio de superfície da hepatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-core da hepatite B (HBc) negativo) ou anticorpo anti-HBc positivo de imunoglobulinas intravenosas (IVIG) podem participar
  • função pulmonar adequada demonstrada por DLCO ≤ 65% ou VEF1 ≤ 65%.
  • Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min a < 45 ml/min
  • Diabetes mellitus descontrolado (indicado por distúrbios metabólicos e/ou complicações orgânicas descontroladas relacionadas ao diabetes mellitus grave).
  • Hipertensão não controlada.
  • História cardíaca de ICC que requer tratamento ou Fração de Ejeção ≤ 50% ou angina crônica estável.
  • Angina pectoris instável, angioplastia, implante de stent ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início da terapia.
  • Arritmia cardíaca clinicamente significativa que é sintomática ou requer tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática.
  • O indivíduo tem um estado de incapacidade cardiovascular de Classe > 2 da New York Heart Association. A Classe 2 é definida como uma doença cardíaca na qual os pacientes se sentem confortáveis ​​em repouso, mas a atividade física comum resulta em fadiga, palpitações, dispneia ou dor anginosa.
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
  • Doença pericárdica conhecida.
  • Doença pulmonar intersticial conhecida.
  • Doença pulmonar infiltrativa, hipertensão pulmonar conhecida.
  • História prévia de malignidades, a menos que o indivíduo esteja livre da doença por ≥ 3 anos. As exceções incluem o seguinte:

    • Carcinoma basocelular da pele,
    • Carcinoma de células escamosas da pele,
    • Carcinoma in situ do colo do útero,
    • Carcinoma in situ da mama,
    • Achado histológico incidental de câncer de próstata (estágio TNM de T1a ou T1b).
  • Cirrose conhecida (atendendo ao estágio C de pug infantil).
  • Quimioterapia com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação dentro de 21 dias antes do início da terapia
  • Terapia com glicocorticóides dentro de 14 dias antes da terapia que exceda uma dose cumulativa de 160 mg de dexametasona ou dose equivalente de outros corticosteróides administrados para fins antineoplásicos.
  • Tratamento com qualquer um dos seguintes dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    • inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 3A (CYP3A) (como fluconazol, cetoconazol e claritromicina).
    • indutores moderados ou fortes do CYP3A (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João).
  • Contraindicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a medicamentos antivirais.
  • Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do início da terapia.
  • Histórico ou evidência de qualquer outro distúrbio, condição ou doença clinicamente significativa (com exceção dos descritos acima) que, na opinião do investigador ou patrocinador, se consultado, representaria um risco para o sujeito com segurança ou interferiria na avaliação do estudo, procedimentos ou conclusão.
  • Mulheres grávidas, bem como mulheres que estão amamentando e não consentem em interromper a amamentação.
  • Participação em outro ensaio clínico dentro de quatro semanas antes do início da terapia neste estudo.
  • Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características individuais da doença.
  • Administração ou consumo de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    • toranja ou produtos de toranja.
    • Laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha).
    • carambola.
  • Pessoa maior de idade incapaz de compreender a natureza, significado e implicações do ensaio clínico e de determinar a sua vontade à luz destes factos

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Venetoclax / Rituximabe

Ciclo 1 (ciclo de 28 dias) Escalonamento gradual da dose de Venetoclax em todos os pacientes com uma dose alvo de 800 mg/d QD PO.

Dia 1-7: Venetoclax 200 mg/d QD PO Dia 8-14: Venetoclax 400 mg/d QD PO Dia 15-28: Venetoclax 800 mg/d QD PO

Ciclo 2-12:

Dia 1: Rituximabe 375 mg/m2 IV Dia 1-28: Venetoclax 800 mg/d QD PO

Combinação de venetoclax e rituximabe
Outros nomes:
  • Venetoclax / Rituximabe
Comparador Ativo: Dexametasona / Rituximabe / Ciclofosfamida

Ciclo 1-6:

Dia 1: Dexametasona 20 mg PO Dia 1: Rituximabe 375 mg/m2 IV Dia 1-5: Ciclofosfamida 100 mg/m2 BID PO

Combinação de Dexametasona/Rituximabe/Ciclofosfamida
Outros nomes:
  • Dexametasona / Rituximabe / Ciclofosfamida

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de CR/VGPR
Prazo: 12 meses
CR/VGPR 12 meses após randomização
12 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Resposta provisória
Prazo: 12 meses
resposta em C4D1; C7D1 (braço A) / 28 dias após C6D1 (braço B); C10D1 (braço A) / estágio pós-tratamento 1 (braço B) (categorias: CR, VGPR, PR, RM, SD, PD, morte)
12 meses
Taxa de resposta
Prazo: 12 meses
taxas de resposta (CR, VGPR, PR, MR, SD, PD, morte)
12 meses
Melhor resposta
Prazo: 24 meses
A melhor resposta é determinada no intervalo de tempo desde o início do tratamento até 24 meses (categorias: CR, VGPR, PR, MR, SD, PD, morte).
24 meses
Tempo para a primeira resposta geral
Prazo: 24 meses
O tempo até a primeira resposta geral é definido como o tempo desde a randomização até a primeira resposta geral (MR, PR, VGPR ou CR) dentro de 24 meses a partir do início do tratamento.
24 meses
Tempo para a primeira resposta principal
Prazo: 24 meses
O tempo até a primeira resposta principal é definido como o tempo desde a randomização até a primeira resposta principal que o paciente atinge (CR, VGPR, PR) dentro de 24 meses a partir do início do tratamento.
24 meses
Sobrevivência livre de eventos (EFS)
Prazo: 12 meses
EFS é definido como a data de randomização para o primeiro evento de morte por qualquer causa ou progressão ou interrupção do tratamento devido a toxicidade ou adição de nova terapia anticancerígena.
12 meses
Duração da resposta (RD)
Prazo: 12 meses
A duração da remissão será calculada em pacientes com resposta geral (CR, VGPR, PR, MR) desde a primeira data de resposta até a data de progressão, recaída ou morte por qualquer causa.
12 meses
Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: 6 anos
A PFS será calculada a partir da data da randomização até os seguintes eventos: a data da progressão e a data do óbito, caso tenha ocorrido anteriormente.
6 anos
Sobrevivência específica do linfoma (LSS)
Prazo: 6 anos
A sobrevida específica do linfoma é definida como o período desde a randomização até a morte por linfoma ou causa relacionada ao linfoma (por exemplo, infecções, hemorragias, falência de órgãos causada por amilóide).
6 anos
Sobrevida global (OS)
Prazo: 6 anos
A sobrevida global é definida como o período desde a randomização até a morte por qualquer causa. Os pacientes que não faleceram até o momento da análise serão censurados na data do último contato.
6 anos
Segurança dos participantes, incluindo número de eventos adversos de acordo com NCI-CTCAE v5.0, SAEs, parâmetros laboratoriais, ECG e sinais vitais.
Prazo: 12 meses
Eventos adversos de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0, SAEs, parâmetros laboratoriais (hematologia, química sérica, b2-microglobulina, coagulação, análise de urina, imunoglobulinas quantitativas, cadeia leve livre sérica, teste de aglutinina fria, eletroforese de proteínas séricas, imunofixação sérica, Anti- HIV, HBV, HCV), ECG de 12 derivações (incluindo intervalo PR, QT e QTc), sinais vitais (frequência cardíaca, pressão arterial e temperatura)
12 meses
Qualidade de vida avaliada pelo questionário FACT-Lym
Prazo: 12 meses
A qualidade de vida será avaliada pelo questionário FACT-Lym, que é um instrumento de pontuação para medir o manejo da doença crônica em pacientes com linfoma. Uma pontuação mais alta indica uma melhor qualidade de vida
12 meses
Comparação das taxas de resposta entre pacientes CXCR4 mutante e CXCR4 tipo selvagem
Prazo: 12 meses
As taxas de resposta de pacientes CXCR4 mutantes e CXCR4 wildtype serão comparadas.
12 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Investigadores

  • Investigador principal: Christian Buske, Prof. Dr., University Hospital Ulm Department of Internal Medicine III

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Antecipado)

1 de outubro de 2023

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de outubro de 2026

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de outubro de 2031

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

4 de outubro de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

18 de outubro de 2021

Primeira postagem (Real)

29 de outubro de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

10 de maio de 2023

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

8 de maio de 2023

Última verificação

1 de maio de 2023

Mais Informações

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em Waldenstrom Macroglobulinemia

Ensaios clínicos em Venetoclax; rituximabe

3
Se inscrever