Werkzaamheid van Venetoclax in combinatie met Rituximab bij macroglobulinemie van Waldenström (VIWA-1)

Inclusiecriteria:

• Bewezen klinisch-pathologische diagnose van WM zoals gedefinieerd door consensuspanel een van de Second International Workshop on WM (IWWM). Histopathologie moet worden uitgevoerd vóór randomisatie, maar binnen de laatste 4 maanden voor aanvang van de behandeling. Bovendien moeten pathologische specimens voorafgaand aan randomisatie naar het nationale pathologische referentiecentrum worden gestuurd voor de bepaling van de mutatiestatus van MYD88 en CXCR4 voorafgaand aan randomisatie als de mutatiestatus niet eerder is bepaald. Pathologisch referentiecentrum moet de diagnose WM bevestigen.
• De novo WM onafhankelijk van het genotype.

• Patiënten moeten ten minste een van de volgende criteria hebben om de studiebehandeling te starten, zoals gedeeltelijk gedefinieerd door consensuspanelcriteria van de Zevende IWWM:

  • Terugkerende koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid (minstens één daarvan).
  • Hyperviscositeit.
  • Lymfadenopathie die ofwel symptomatisch of omvangrijk is (≥ 5 cm maximale diameter).
  • Symptomatische hepatomegalie en/of splenomegalie.
  • Symptomatische organomegalie en/of orgaan- of weefselinfiltratie.
  • Perifere neuropathie door WM.
  • Symptomatische cryoglobulinemie.
  • Koude agglutinine-anemie.
  • IgM-gerelateerde immuunhemolytische anemie en/of trombocytopenie.
  • Nefropathie gerelateerd aan WM.
  • Amyloïdose gerelateerd aan WM.
  • Hemoglobine ≤ 10 g/dl (patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het verkrijgen van de hemoglobinescreening geen transfusies met rode bloedcellen hebben gekregen).
  • Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/l (veroorzaakt door beenmerginfiltratie [BM] van het lymfoom).
  • Serum monoklonaal eiwit > 5 g/dL, zelfs zonder duidelijke klinische symptomen.
  • IgM-serumconcentratie ≥ 5 g/dL.
  • en andere WM-gerelateerde relevante symptomen
• Onderwerp moet ≥ 18 jaar oud zijn.
• Levensverwachting > 3 maanden.
• Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) / ​​ECOG-prestatiestatus ≤ 2.
• Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 40% zoals beoordeeld met transthoracaal echocardiogram (TTE).

• Baseline aantal bloedplaatjes ≥ 50x109/l, absoluut aantal neutrofielen ≥ 0,75x109/l (indien niet te wijten aan BM-infiltratie door het lymfoom).

  . Adequate leverfunctie per lokaal laboratoriumreferentiebereik als volgt:

  • Aspartaattransaminase (AST) en alaninetransaminase (ALAT) < 3,0 x ULN.
  • Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van de bilirubine het gevolg is van het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong is).
• Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een creatinineklaring ≥ 30 ml/min; berekend volgens de Cockcroft Gault-formule of gemeten door 24 uur urineverzameling.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP), d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal worden, moeten negatieve resultaten hebben voor de zwangerschapstest en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van de therapie tot 12 maanden na het einde van de therapie
• Mannen moeten ermee instemmen geen kind te verwekken voor de duur van de therapie en 12 maanden daarna en moeten ermee instemmen hun vrouwelijke partner te adviseren een zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken. Mannen moeten afzien van spermadonatie voor de duur van de behandeling en ten minste 12 maanden na de laatste dosis studiemedicatie.
• Elke patiënt moet vrijwillig een geïnformeerd toestemmingsformulier dateren en ondertekenen in de moedertaal van de patiënt, waaruit blijkt dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen. Patiënten moeten bereid en in staat zijn zich te houden aan de in dit protocol vermelde verboden en beperkingen.
• Aansluiting bij een socialezekerheidsstelsel (alleen relevant voor Frankrijk).

Uitsluitingscriteria:

• Ernstige medische of psychiatrische ziekte (vooral tijdens behandeling) die deelname aan deze klinische studie waarschijnlijk zal belemmeren.
• Van de patiënt is bekend dat hij HIV-positief is.
• Actieve ernstige infectie
• Aangeboren of verworven ernstige immunodeficiëntie die niet aan lymfoom wordt toegeschreven (klinische verschijnselen: terugkerende infecties, noodzaak van immunoglobulinesubstitutietherapie, patiënten na transplantatie)

• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), inclusief maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde systemische infectie (viraal, bacterieel of schimmel).
  • Chronische infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) die behandeling vereist. Opmerking: proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen HBV (d.w.z. hepatitis B-oppervlak (HBs) antigeen negatief-, anti-HBs antilichaam positief en anti-hepatitis B core (HBc) antilichaam negatief) of positief anti-HBc antilichaam van intraveneuze immunoglobulinen (IVIG) kunnen deelnemen
• adequate longfunctie zoals aangetoond door DLCO ≤ 65% of FEV1 ≤ 65%.
• Creatinineklaring ≥ 30 ml/min tot < 45 ml/min
• Ongecontroleerde diabetes mellitus (zoals blijkt uit metabole stoornissen en/of ernstige diabetes mellitus-gerelateerde ongecontroleerde orgaancomplicaties).
• Ongecontroleerde hypertensie.
• Cardiale voorgeschiedenis van CHF die behandeling vereist of ejectiefractie ≤ 50% of chronische stabiele angina pectoris.
• Instabiele angina pectoris, angioplastiek, stenting of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de therapie.
• Klinisch significante hartritmestoornis die symptomatisch is of behandeling vereist, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie.
• Proefpersoon heeft een cardiovasculaire invaliditeitsstatus van New York Heart Association Klasse > 2. Klasse 2 wordt gedefinieerd als hartziekte waarbij patiënten comfortabel in rust zijn, maar gewone fysieke activiteit resulteert in vermoeidheid, hartkloppingen, kortademigheid of angina pectoris.
• Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden voor aanvang van de behandeling
• Bekende pericardiale ziekte.
• Bekende interstitiële longziekte.
• Infiltratieve longziekte, bekende pulmonale hypertensie.

• Voorgeschiedenis van maligniteiten tenzij de proefpersoon ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is. Uitzonderingen zijn onder meer:

  • Basaalcelcarcinoom van de huid,
  • Plaveiselcelcarcinoom van de huid,
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals,
  • Carcinoom in situ van de borst,
  • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (TNM-stadium van T1a of T1b).
• Bekende cirrose (voldoen aan kind-pugh stadium C).
• Chemotherapie met goedgekeurde of experimentele antikankertherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de therapie
• Behandeling met glucocorticoïden binnen 14 dagen voorafgaand aan de therapie die een cumulatieve dosis van 160 mg dexamethason overschrijdt of een equivalente dosis van andere corticosteroïden gegeven voor antineoplastische bedoelingen.

• Behandeling met een van de volgende binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • matige of sterke cytochroom P450 3A (CYP3A)-remmers (zoals fluconazol, ketoconazol en claritromycine).
  • matige of sterke CYP3A-inductoren (zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid).
• Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdige geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, inclusief overgevoeligheid voor antivirale middelen.
• Vaccinatie met levende verzwakte vaccins binnen 4 weken voor aanvang van de therapie.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante stoornis, aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker of sponsor, indien geraadpleegd, een risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon of de onderzoeksevaluatie zou verstoren, procedures of voltooiing.
• Zowel vrouwen die zwanger zijn als vrouwen die borstvoeding geven en er niet mee instemmen om met borstvoeding te stoppen.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen vier weken voor aanvang van de therapie in dit onderzoek.
• Geen toestemming voor registratie, opslag en verwerking van de individuele ziektekenmerken.

• Toediening of consumptie van een van de volgende middelen binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • grapefruit of grapefruitproducten.
  • Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen).
  • stervrucht.
• Meerderjarige persoon die niet in staat is de aard, het belang en de implicaties van de klinische proef te begrijpen en zijn/haar wil in het licht van deze feiten te bepalen