Efficacia di Venetoclax in associazione con Rituximab nella Macroglobulinemia di Waldenström (VIWA-1)

Criterio di inclusione:

• Comprovata diagnosi clinicopatologica di WM come definita dal gruppo di consenso uno del secondo workshop internazionale sulla WM (IWWM). L'istopatologia deve essere eseguita prima della randomizzazione ma negli ultimi 4 mesi prima dell'inizio del trattamento. Inoltre, i campioni patologici devono essere inviati al centro di riferimento patologico nazionale prima della randomizzazione per la determinazione dello stato mutazionale di MYD88 e CXCR4 prima della randomizzazione se lo stato mutazionale non è stato determinato in precedenza. Il centro di riferimento patologico deve confermare la diagnosi di WM.
• WM de novo indipendente dal genotipo.

• I pazienti devono avere almeno uno dei seguenti criteri per iniziare il trattamento in studio, come definito in parte dai criteri del gruppo di consenso del Settimo IWWM:

  • Febbre ricorrente, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento (almeno uno di questi).
  • Iperviscosità.
  • Linfoadenopatia sintomatica o voluminosa (≥ 5 cm di diametro massimo).
  • Epatomegalia e/o splenomegalia sintomatica.
  • Organomegalia sintomatica e/o infiltrazione di organi o tessuti.
  • Neuropatia periferica da WM.
  • Crioglobulinemia sintomatica.
  • Anemia da agglutinine fredde.
  • Anemia emolitica immunitaria correlata alle IgM e/o trombocitopenia.
  • Nefropatia correlata alla WM.
  • Amiloidosi correlata alla WM.
  • Emoglobina ≤ 10 g/dL (i pazienti non devono aver ricevuto trasfusioni di globuli rossi per almeno 7 giorni prima di ottenere lo screening dell'emoglobina).
  • Conta piastrinica < 100 x 109/L (causata dall'infiltrazione del midollo osseo [BM] del linfoma).
  • Proteina monoclonale sierica > 5 g/dL, anche in assenza di sintomi clinici evidenti.
  • Concentrazione sierica di IgM ≥ 5 g/dL.
  • e altri sintomi rilevanti associati alla WM
• Il soggetto deve avere ≥ 18 anni di età.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS)/ECOG ≤ 2.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 40% valutata mediante ecocardiogramma transtoracico (TTE).

• Conta piastrinica al basale ≥ 50x109/L, conta assoluta dei neutrofili ≥ 0,75x109/L (se non dovuta a infiltrazione del midollo osseo da parte del linfoma).

  . Adeguata funzionalità epatica per il range di riferimento del laboratorio locale come segue:

  • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) < 3,0 x ULN.
  • Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica).
• Il soggetto deve avere una funzionalità renale adeguata, come dimostrato da una clearance della creatinina ≥ 30 ml/min; calcolata con la formula di Cockcroft Gault o misurata con la raccolta delle urine delle 24 ore.
• Le donne in età fertile (WCBP), cioè fertili, dopo il menarca e fino a quando non entrano in postmenopausa devono avere risultati negativi per il test di gravidanza e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per la durata della terapia fino a 12 mesi dopo la fine della terapia
• Gli uomini devono accettare di non procreare per tutta la durata della terapia e per i 12 mesi successivi e devono accettare di consigliare alla propria compagna di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. I maschi devono astenersi dalla donazione di sperma per la durata del trattamento e almeno 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Ogni paziente deve volontariamente datare e firmare un modulo di consenso informato nella lingua madre del paziente indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio. I pazienti devono essere disposti e in grado di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate in questo protocollo.
• Iscrizione a un regime di previdenza sociale (rilevante solo per la Francia).

Criteri di esclusione:

• - Grave malattia medica o psichiatrica (soprattutto in fase di trattamento) che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• Il soggetto è noto per essere positivo all'HIV.
• Infezione grave attiva
• Immunodeficienza grave congenita o acquisita non attribuita a linfoma (aspetto clinico: infezioni ricorrenti, necessità di terapia sostitutiva con immunoglobuline, pazienti dopo trapianto)

• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica incontrollata (virale, batterica o fungina).
  • Infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) che richiede trattamento. Nota: soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro l'HBV (es. antigene di superficie dell'epatite B (HBs) negativo, anticorpo anti-HBs positivo e anticorpo anti-epatite B core (HBc) negativo) o anticorpo anti-HBc positivo da immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) possono partecipare
• funzione polmonare adeguata come dimostrato da DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%.
• Clearance della creatinina da ≥ 30 ml/min a < 45 ml/min
• Diabete mellito non controllato (come indicato da squilibri metabolici e/o gravi complicanze d'organo non controllate correlate al diabete mellito).
• Ipertensione incontrollata.
• Storia cardiaca di CHF che richiede trattamento o frazione di eiezione ≤ 50% o angina cronica stabile.
• Angina pectoris instabile, angioplastica, stenting o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia.
• Aritmia cardiaca clinicamente significativa che è sintomatica o richiede trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica.
• Il soggetto ha uno stato di disabilità cardiovascolare di Classe New York Heart Association > 2. La Classe 2 è definita come malattia cardiaca in cui i pazienti sono a proprio agio a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
• Malattia pericardica nota.
• Malattia polmonare interstiziale nota.
• Malattia polmonare infiltrativa, nota ipertensione polmonare.

• Storia precedente di tumori maligni a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni. Le eccezioni includono quanto segue:

  • Carcinoma basocellulare della pelle,
  • carcinoma a cellule squamose della pelle,
  • Carcinoma in situ della cervice,
  • Carcinoma in situ della mammella,
  • Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata (stadio TNM di T1a o T1b).
• Cirrosi nota (che incontra lo stadio C di Child-Pugh).
• Chemioterapia con terapia antitumorale approvata o sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio della terapia
• Terapia con glucocorticoidi nei 14 giorni precedenti la terapia che supera una dose cumulativa di 160 mg di desametasone o una dose equivalente di altri corticosteroidi somministrati a scopo antineoplastico.

• Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • inibitori moderati o forti del citocromo P450 3A (CYP3A) (come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina).
  • induttori moderati o forti del CYP3A (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni).
• Controindicazione a uno qualsiasi dei farmaci concomitanti richiesti o trattamenti di supporto, inclusa l'ipersensibilità ai farmaci antivirali.
• Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia.
• Anamnesi o evidenza di qualsiasi altro disturbo, condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelli descritti sopra) che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, se consultato, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del soggetto o interferirebbe con la valutazione dello studio, procedure o completamento.
• Donne in gravidanza e donne che allattano e non acconsentono a interrompere l'allattamento.
• Partecipazione a un altro studio clinico entro quattro settimane prima dell'inizio della terapia in questo studio.
• Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle singole caratteristiche della malattia.

• Somministrazione o consumo di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • pompelmo o prodotti a base di pompelmo.
  • Arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia).
  • stella di frutta.
• Persona maggiorenne incapace di comprendere la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e di determinare la propria volontà alla luce di tali fatti