Účinnost venetoclaxu v kombinaci s rituximabem u Waldenströmovy makroglobulinémie (VIWA-1)

Kritéria pro zařazení:

• Prokázaná klinickopatologická diagnóza WM, jak byla definována konsenzuálním panelem jednoho z druhého mezinárodního workshopu o WM (IWWM). Histopatologie musí být provedena před randomizací, ale během posledních 4 měsíců před zahájením léčby. Kromě toho musí být patologické vzorky před randomizací odeslány do národního patologického referenčního centra pro určení mutačního stavu MYD88 a CXCR4 před randomizací, pokud mutační stav nebyl stanoven dříve. Patologické referenční centrum musí potvrdit diagnózu WM.
• De novo WM nezávislý na genotypu.

• Pacienti musí mít alespoň jedno z následujících kritérií pro zahájení studijní léčby, jak je částečně definováno kritérii konsensuálního panelu ze sedmé IWWM:

  • Opakovaná horečka, noční pocení, hubnutí, únava (alespoň jedna z nich).
  • Hyperviskozita.
  • Lymfadenopatie, která je buď symptomatická, nebo objemná (≥ 5 cm v maximálním průměru).
  • Symptomatická hepatomegalie a/nebo splenomegalie.
  • Symptomatická organomegalie a / nebo infiltrace orgánů nebo tkání.
  • Periferní neuropatie způsobená WM.
  • Symptomatická kryoglobulinémie.
  • Studená aglutininová anémie.
  • Imunitní hemolytická anémie a/nebo trombocytopenie související s IgM.
  • Nefropatie související s WM.
  • Amyloidóza související s WM.
  • Hemoglobin ≤ 10 g/dl (pacienti by neměli dostávat transfuze červených krvinek alespoň 7 dní před získáním screeningového hemoglobinu).
  • Počet krevních destiček < 100 x 109/l (způsobený infiltrací lymfomu kostní dření [BM]).
  • Monoklonální protein v séru > 5 g/dl, dokonce bez zjevných klinických příznaků.
  • Koncentrace IgM v séru ≥ 5 g/dl.
  • a další relevantní symptomy spojené s WM
• Subjekt musí být ve věku ≥ 18 let.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Stav výkonnosti podle Světové zdravotnické organizace (WHO) / ​​ECOG ≤ 2.
• Ejekční frakce levé komory ≥ 40 % podle transtorakálního echokardiogramu (TTE).

• Výchozí počet krevních destiček ≥ 50x109/l, absolutní počet neutrofilů ≥ 0,75x109/l (pokud není způsoben infiltrací BM lymfomem).

  . Adekvátní jaterní funkce podle místního laboratorního referenčního rozmezí takto:

  • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) < 3,0 x ULN.
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud vzestup bilirubinu není způsoben Gilbertovým syndromem nebo není jaterního původu).
• Subjekt musí mít adekvátní funkci ledvin, jak je prokázáno clearance kreatininu ≥ 30 ml/min; vypočítaný podle Cockcroft Gaultova vzorce nebo měřený sběrem moči za 24 hodin.
• Ženy ve fertilním věku (WCBP), tj. fertilní, po menarché a do postmenopauzy musí mít negativní výsledky těhotenského testu a musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po dobu léčby až 12 měsíců po ukončení léčby
• Muži musí souhlasit s tím, že po dobu léčby a 12 měsíců po ní nezplodí dítě, a musí souhlasit s tím, že své partnerce poradí, aby používala vysoce účinnou metodu antikoncepce. Muži se musí zdržet dárcovství spermií po dobu trvání léčby a alespoň 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Každý pacient musí dobrovolně datovat a podepsat informovaný souhlas v rodném jazyce pacienta, který uvádí, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
• Příslušnost k systému sociálního zabezpečení (relevantní pouze pro Francii).

Kritéria vyloučení:

• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění (zejména podstupující léčbu) pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Je známo, že subjekt je pozitivní na HIV.
• Aktivní těžká infekce
• Vrozená nebo získaná těžká imunodeficience nepřisuzovaná lymfomu (klinický výskyt: recidivující infekce, nutnost imunoglobulinové substituční terapie, pacienti po transplantaci)

• Důkazy o jiných klinicky významných nekontrolovaných stavech, včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná systémová infekce (virová, bakteriální nebo plísňová).
  • Chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) vyžadující léčbu. Poznámka: jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti HBV (tj. mohou se účastnit povrchové (HBs) antigeny hepatitidy B, pozitivní anti-HBs protilátky a anti-hepatitida B jádrové protilátky (HBc) negativní) nebo pozitivní anti-HBc protilátka z intravenózních imunoglobulinů (IVIG)
• adekvátní plicní funkce, jak je prokázáno DLCO ≤ 65 % nebo FEV1 ≤ 65 %.
• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min až < 45 ml/min
• Nekontrolovaný diabetes mellitus (jak je indikováno metabolickými poruchami a/nebo závažnými nekontrolovanými orgánovými komplikacemi souvisejícími s diabetes mellitus).
• Nekontrolovaná hypertenze.
• Srdeční srdeční selhání vyžadující léčbu nebo ejekční frakci ≤ 50 % nebo chronickou stabilní anginu pectoris.
• Nestabilní angina pectoris, angioplastika, stentování nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zahájením léčby.
• Klinicky významná srdeční arytmie, která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu, nebo asymptomatická setrvalá ventrikulární tachykardie.
• Subjekt má stav kardiovaskulárního postižení třídy New York Heart Association > 2. Třída 2 je definována jako srdeční onemocnění, při kterém jsou pacienti v klidu, ale běžná fyzická aktivita má za následek únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolest.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před zahájením léčby
• Známé perikardiální onemocnění.
• Známé intersticiální plicní onemocnění.
• Infiltrativní plicní onemocnění, známá plicní hypertenze.

• Předchozí anamnéza malignit, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let. Mezi výjimky patří:

  • bazaliom kůže,
  • spinocelulární karcinom kůže,
  • Karcinom in situ děložního čípku,
  • Karcinom prsu in situ,
  • Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (TNM stadium T1a nebo T1b).
• Známá cirhóza (setkání dítě-pugh stádium C).
• Chemoterapie se schváleným nebo zkoušeným protinádorovým léčivem během 21 dnů před zahájením léčby
• Léčba glukokortikoidy během 14 dnů před terapií, která překračuje kumulativní dávku 160 mg dexametazonu nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů podávaných za protinádorovým záměrem.

• Léčba kterýmkoli z následujících léků během 7 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • středně silné nebo silné inhibitory cytochromu P450 3A (CYP3A) (jako je flukonazol, ketokonazol a klarithromycin).
  • středně silné nebo silné induktory CYP3A (jako je rifampin, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná).
• Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antivirotika.
• Očkování živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů před zahájením léčby.
• Anamnéza nebo důkaz jakékoli jiné klinicky významné poruchy, stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele, pokud by byly konzultovány, představovaly riziko pro bezpečný subjekt nebo by narušovaly hodnocení studie, postupy nebo dokončení.
• Ženy, které jsou těhotné, stejně jako ženy, které kojí a nesouhlasí s přerušením kojení.
• Účast v další klinické studii během čtyř týdnů před zahájením terapie v této studii.
• Žádný souhlas s registrací, uchováváním a zpracováním jednotlivých charakteristik onemocnění.

• Podávání nebo konzumace některého z následujících léků během 3 dnů před první dávkou studovaného léku:

  • grapefruit nebo grapefruitové výrobky.
  • Sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče).
  • hvězdné ovoce.
• zletilá osoba, která není schopna porozumět povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení a určovat svou vůli ve světle těchto skutečností