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Lipidômica de ácidos graxos ômega-3 na neuropatia periférica do diabetes

31 de março de 2026 atualizado por: Mark A. Yorek, PhD, University of Iowa

Efeitos do óleo de peixe ± salsalato no índice de ômega-3 e no lipodome circulante de metabólitos de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 em pacientes com diabetes tipo 2 e neuropatia diabética

A neuropatia periférica diabética (NPD) é a complicação crônica mais comum do diabetes, afetando cerca de 50% dos pacientes com diabetes e levando a morbidade grave, má qualidade de vida, alta mortalidade e altos custos de saúde. Devido à complexa estrutura e anatomia do sistema nervoso periférico, o DPN apresenta um amplo espectro de sintomas e déficits clínicos, incluindo dor intensa, déficits sensoriais, úlceras nos pés e amputações. Atualmente não há tratamento para DPN e mesmo com bom controle da glicemia, o DPN se desenvolve especialmente em pacientes com diabetes tipo 2. Há uma necessidade de identificar intervenções eficazes para DPN. Estudos pré-clínicos forneceram evidências de que a combinação de óleo de peixe e salsalato é um tratamento eficaz da DPN. O estudo em seres humanos a ser realizado examinará o efeito do óleo de peixe com e sem salsalato no perfil lipídico do sangue e metabólitos circulantes de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFA). O óleo de peixe é uma excelente fonte de PUFA ômega-3 dependente de nutrição, principalmente ácido eicosapentaenóico (EPA; 20:5) e ácido docosahexaenóico (DHA; 22:6). Esses ácidos graxos são a fonte de metabólitos antiinflamatórios conhecidos como resolvina, neuroprotectina e maresina. Estudos pré-clínicos também demonstraram que os metabólitos de EPA e DHA são neuroprotetores. Além disso, quando o óleo de peixe é combinado com salsalato, a produção desses metabólitos aumenta in vivo. Assim, os investigadores levantam a hipótese de que o óleo de peixe e o salsalato serão uma terapia eficaz para DPN. No entanto, antes de fazer um estudo formal do efeito do óleo de peixe + salsalato no DPN, é necessário aprender mais sobre qual combinação de concentração fornecerá o efeito mais eficaz no índice de ômega-3 (definido como a soma de EPA e DHA , como porcentagem de ácidos graxos totais nos glóbulos vermelhos) e que aumentará com segurança a produção dos metabólitos anti-inflamatórios. Esses estudos serão realizados em dois locais da Universidade de Iowa (Dr. Yorek) e Universidade de Michigan (Dr. Pop-Busui) tratando sujeitos humanos com diabetes tipo 2 e DPN com 2g ou 4g de óleo de peixe por dia (cápsulas) por 4 meses e depois adicionando salsalato 1,5 g ou 3g por dia (comprimidos) aos tratamentos com óleo de peixe por um 4 meses adicionais. No início e após o tratamento apenas com óleo de peixe e após o tratamento com a combinação de óleo de peixe e salsalato, o índice de ômega-3 e os níveis de metabólitos de PUFA ômega-3 circulantes serão determinados como parâmetros primários. Os endpoints secundários incluirão a determinação de marcadores inflamatórios circulatórios e medições não invasivas para DPN. Os riscos para os sujeitos são mínimos e muito razoáveis ​​em relação à importância do conhecimento a ser adquirido.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

O principal objetivo dos estudos dos investigadores é encontrar um tratamento modificador da doença seguro e eficaz para DPN, traduzindo seus achados pré-clínicos (apresentados acima) para DPN humano. No entanto, em uma etapa inicial, o objetivo imediato dos investigadores é determinar a combinação de dosagem mais eficaz que aumentará o índice de ômega-3 para 8-12% (postulado como necessário para um efeito terapêutico) e levando a um aumento máximo em níveis circulantes de metabólitos PUFA ômega-3. A hipótese geral é que uma suplementação personalizada com óleo de peixe levará a um nível terapêutico no índice de ômega-3 e a combinação de óleo de peixe e salsalato versus óleo de peixe sozinho aumentará com segurança os níveis circulantes de mediadores pró-resolução de PUFA ômega-3 e reduzir os marcadores de inflamação. Os investigadores testarão essa hipótese em um ensaio clínico de determinação de dose em indivíduos com diabetes tipo 2 com DPN. Os Objetivos Específicos são:

Objetivo Específico 1: Determinar a dose ideal de óleo de peixe necessária para aumentar com segurança o índice de ômega-3 para níveis potencialmente terapêuticos em indivíduos com diabetes tipo 2 e DPN.

Com base nos estudos pré-clínicos do investigador, eles levantaram a hipótese de que um índice de ômega-3 de 8 a 12% será necessário para a eficácia no DPN humano.

Objetivo Específico 2: Determinar a combinação ideal de óleo de peixe e salsalato no perfil e concentração de metabólitos PUFA ômega-3 circulantes e alterações nos marcadores inflamatórios em participantes com diabetes tipo 2 e DPN.

Os investigadores utilizarão cromatografia líquida de última geração e espectrometria de massa (LC-MS/MS) para determinar a mudança no perfil lipidômico circulante de PUFA ômega-3 e ensaios baseados em anticorpos para medir marcadores inflamatórios circulantes: C proteína reativa, fator de necrose tumoral alfa; e interleucinas 6 e 10 em resposta à combinação acima em sujeitos humanos com diabetes tipo 2 e DPN.

A conclusão desses objetivos estabelecerá a dose ideal de combinação de salsalato e óleo de peixe necessária para elevar o índice de ômega-3 a níveis potencialmente terapêuticos em pacientes com diabetes tipo 2 e DPN, e seu efeito na formação dos metabólitos pró-resolução de ômega- 3 PUFA em circulação nestes indivíduos.

A pesquisa proposta pelos investigadores terá um impacto significativo imediato ao gerar o conhecimento necessário para o projeto de um estudo de fase 2/3 em DPN humano para determinar se o óleo de peixe e o salsalato em combinação são uma terapia eficaz de modificação da doença para DPN. O perfil de segurança do óleo de peixe e do salsalato é excelente, tornando-os uma escolha ideal para o tratamento crônico da DPN.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

100

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • Estados Unidos
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Estados Unidos, 52241
        • University of Iowa
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Estados Unidos, 97239
        • Oregon Health Science University

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos e mais velhos (Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. DM2 de acordo com os critérios da American Diabetes Association (ADA) (38).
  2. Idade ≥ 18 anos.
  3. HbA1c < 9,5%.
  4. Presença de DPN com base no Michigan Neuropathy Screening Instrument (questionário combinado e um exame clínico da resposta ao exame de percepção de vibração usando um diapasão de 128 Hz e reflexos do tornozelo), um instrumento validado, sensível e específico para o diagnóstico de DPN conforme relatado ( 39,40). O teste sensorial quantitativo (QST) para avaliações de sensação de calor e frio (como medidas de neuropatia de fibras finas) também será realizado para confirmação de DPN (41-43).
  5. Estar disposto e capaz de fornecer um formulário de consentimento por escrito e disposto e capaz de cooperar com os procedimentos médicos durante a duração do estudo.
  6. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos adequados durante todo o estudo.

Critério de exclusão:

  1. Histórico de quaisquer outras causas de neuropatia (por exemplo, outros distúrbios neurológicos, induzido por medicamentos, história ocupacional, infecção ativa por hepatite C, exposição a toxinas).
  2. História de macroalbuminúria persistente [razão aleatória de creatinina microalbumina na urina (ACR) até 300 mg/gm] é aceitável se a TFG calculada for >60 (16).
  3. Creatinina sérica >1,4 para mulheres e >1,5 para homens ou eGFR <60 [calculada usando a equação CKD-EPI].
  4. Uso de varfarina (Coumadin), clopidogrel (Plavix), dipiridamol (Persantine), heparina ou outros anticoagulantes, probenecida (Benemid, Probalan), sulfinpirazona (Anturane) ou outros agentes uricosúricos; Os participantes devem concordar em não usar aspirina em altas doses durante o estudo. O tratamento diário com aspirina em baixa dose (não mais que 81 mg por dia) pode ser continuado se atualmente prescrito.
  5. hipertensão descontrolada
  6. Triglicerídeos > 400 mg/100ml.
  7. História de transplante de órgão anterior (rim, pâncreas, fígado, pulmão ou transplante cardíaco).
  8. História de abuso de drogas ou álcool nos últimos 5 anos, ou consumo semanal atual de álcool > 10 unidades/semana.
  9. Gravidez ou lactação ou desejo de engravidar nos próximos 12 meses
  10. Necessitando de terapia glicocorticóide de longo prazo ou terapia imunossupressora crônica: o uso de esteroides inalatórios para o controle da asma não é uma exclusão absoluta. .
  11. Participação em um teste de medicação experimental dentro de 3 meses após o início do estudo.
  12. Terapia atual para doenças malignas que não sejam câncer de pele basocelular ou escamoso.
  13. História de sangramento gastrointestinal ou úlcera gástrica ativa;
  14. Rastreamento de anormalidades laboratoriais incluindo AST (SGOT) e/ou ALT (SGPT) > 2,5 x o limite superior do normal (LSN), bilirrubina total > 1,5 x LSN, plaquetas < 100.000;
  15. Histórico de ingestão de suplementos de óleo de peixe nos 6 meses anteriores à visita de triagem.
  16. História de alergia a peixe ou marisco.
  17. Presença de qualquer condição que, na opinião dos investigadores, torne improvável que o participante conclua o estudo.
  18. Hipersensibilidade conhecida ao salsalato ou ingredientes inativos. Os pacientes que tiveram asma, urticária ou outras reações alérgicas à aspirina ou outros AINEs são excluídos da participação.
  19. Uso de lítio.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Ciência básica
  • Alocação: Randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Cápsulas de óleo de peixe
Os indivíduos serão randomizados para o tratamento com cápsulas de óleo de peixe. Os indivíduos tomarão suplementos diários de duas ou quatro cápsulas de óleo de peixe por dia, 2 e 4 g, respectivamente. O tratamento continuará por 16 semanas. As cápsulas de óleo de peixe são enriquecidas com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3.
Medicamento: Concentrado de óleo de peixe, cápsula oral de 1000 mg
Cápsulas orais, 2 gramas ou 4 gramas por dia.
Experimental: Óleo de peixe e Salsalato
Salsalato é um anti-inflamatório não esteróide. Os indivíduos que tomarem 2 ou 4 g de cápsulas de óleo de peixe serão randomizados para tomar 1,5 ou 3,0 g de salsalato por dia. O tratamento combinado de óleo de peixe e salsalato continuará por 8 semanas.
Medicamento: Concentrado de óleo de peixe, cápsula oral de 1000 mg
Cápsulas orais, 2 gramas ou 4 gramas por dia.
Medicamento: Comprimido Oral Salsalato
Comprimidos orais, 1,5 grama ou 3,0 grama por dia.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Mudança da linha de base do índice de ômega-3 em 16 e 24 semanas
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
O índice de ômega-3 é definido como a soma de EPA e DHA, como uma porcentagem do total de ácidos graxos nos glóbulos vermelhos. As hemácias serão isoladas por centrifugação e posteriormente analisadas quanto à composição de ácidos graxos após a extração dos lipídios, derivatização e análise do perfil de ácidos graxos por cromatografia gás-líquido. Esses estudos serão feitos no laboratório do Dr. Yorek.
No início, 16 semanas e 24 semanas.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Alteração na linha de base dos níveis séricos de resolvin D1, resolvin E1 e neuroprotectina D1, metabólitos de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, em 16 e 32 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mediadores anti-inflamatórios, resolvin D1, resolvin E1 e neuroprotectina D1 serão determinados por cromatografia líquida com espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS) e padrões autênticos. O sangue será coletado em EDTA/hidroxitolueno butilado/glutationa reduzida (EDTA/BHT/GSH) para estabilizar os mediadores lipídicos, minimizando a peroxidação, permitindo o armazenamento seguro a -80C. Eles serão então analisados ​​em lotes. Os resultados serão relatados como pg/ml de soro.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Alterações da linha de base dos níveis séricos de proteína C reativa em 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
Um kit ELISA comercial será utilizado para análise da proteína C reativa no laboratório do Dr. Yorek na Universidade de Iowa.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Alterações desde a linha de base dos níveis séricos do fator de necrose tumoral α em 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
Um kit ELISA comercial será utilizado para análise do fator de necrose tumoral C α no laboratório do Dr. Yorek na Universidade de Iowa.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Alterações da linha de base dos níveis séricos de interleucina 6 em 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
Um kit ELISA comercial será utilizado para análise das interleucinas 6 analisadas no laboratório do Dr. Yorek na Universidade de Iowa.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Alterações da linha de base dos níveis séricos de interleucina 10 em 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
Um kit ELISA comercial será utilizado para análise da proteína interleucinas 10 no laboratório do Dr. Yorek na Universidade de Iowa.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mudança da linha de base na proporção de ácidos graxos ômega-6 e ômega-3 no soro em 16 e 24 semanas
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
O soro será posteriormente extraído e a composição de ácidos graxos determinada após derivatização e análise por cromatografia gás-líquido.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mudança da linha de base na pontuação dos sintomas da neuropatia periférica diabética após 24 semanas usando o Michigan Neuropathy Screening Instrument.
Prazo: No início e 24 semanas.
Preencha o questionário do Instrumento de Triagem de Neuropatia de Michigan. A primeira parte do instrumento de triagem, o questionário de histórico, consiste em 15 perguntas "sim ou não" auto-administradas sobre a sensação do pé, incluindo dor, dormência e sensibilidade à temperatura. Uma pontuação mais alta (de um máximo de 13 pontos) indica mais sintomas neuropáticos. A pontuação mínima é 1 e máxima 13.
No início e 24 semanas.
Mudança da linha de base da percepção de vibração após 24 semanas.
Prazo: No início e 24 semanas.
O limiar de percepção de vibração (um marcador de DPN) será testado usando um diapasão de 128 Hz colocado sobre o dorso do hálux na proeminência óssea da articulação interfalângica distal de ambos os pés e pontuado como presente/reduzido/ausente.
No início e 24 semanas.
Mudança da linha de base do reflexo do tornozelo após 24 semanas.
Prazo: No início e 24 semanas.
O reflexo do tornozelo (um marcador de DPN) será testado bilateralmente e pontuado como presente/presente com reforço/ausente.
No início e 24 semanas.
Mudança da linha de base nos níveis de insulina em jejum após 16 e 24.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
A determinação será feita pelo laboratório de patologia do hospital.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mudança da linha de base na hemoglobina A1C após 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
A determinação será feita pelo laboratório de patologia do hospital.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mudança da linha de base nos lipídios do sangue em jejum (triglicerídeos e colesterol de baixa e alta densidade) após 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
A determinação será feita pelo laboratório de patologia do hospital.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Mudança da linha de base nos níveis de microalbuminúria na urina após 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
A determinação será feita pelo laboratório de patologia do hospital.
No início, 16 semanas e 24 semanas.
Avaliação de picada de alfinete
Prazo: No início e 24 semanas
Essa determinação faz parte da escala de neuropatia precoce de Utah. A sensação de alfinete é testada determinando a sensação de um alfinete afiado ao longo de seis pontos desde o dedão do pé até o joelho. Os olhos do sujeito são fechados e é perguntado se eles sentem alguma nitidez. A pontuação é 0 para sensação normal, 1 para sensação reduzida e 2 para sensação ausente. Quanto maior a pontuação, pior a neuropatia.
No início e 24 semanas
Mudança da linha de base na glicemia de jejum após 16 e 24 semanas.
Prazo: No início, 16 semanas e 24 semanas.
A glicemia será determinada usando um monitor de glicemia Accu Chek.
No início, 16 semanas e 24 semanas.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

University of Iowa

Colaboradores

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
University of Michigan
Oregon Health and Science University

Investigadores

  • Investigador principal: Mark A Yorek, PhD, Professor of Medicine
  • Investigador principal: Rodica Pop-Busui, MD, Professor of Medicine

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

12 de junho de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

1 de fevereiro de 2027

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de julho de 2027

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

23 de novembro de 2021

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

22 de dezembro de 2021

Primeira postagem (Real)

23 de dezembro de 2021

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

6 de abril de 2026

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

31 de março de 2026

Última verificação

1 de julho de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 202110363
  • 1R01DK126837-01A1 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

NÃO

Descrição do plano IPD

A pesquisa a ser feita não gerará nenhum recurso utilizável. Publicaremos nossa metodologia para todas as análises detalhadamente nos manuscritos que enviarmos para publicação e também disponibilizaremos essas informações em nossos sites. Também disponibilizaremos em nossos sites dados não identificados pertencentes a resultados individuais do índice ômega-3 e metabólitos de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 formados por condição de tratamento. Outros dados não identificados originais também serão disponibilizados mediante solicitação.

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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