Terapia celular CAR-T biespecífica CD19/70

Pacientes com malignidades de células B refratárias e/ou recorrentes têm mau prognóstico, apesar da terapia multimodal complexa. Apesar do progresso impressionante, mais de 50% dos pacientes tratados com células T do receptor de antígeno quimérico direcionado a CD19 (CAR19) apresentam doença progressiva. Além disso, mais de 40% dos pacientes com linfoma progressivo de grandes células B (LBCL) apresentaram expressão reduzida ou perdida de CD19 nas células tumorais após o tratamento com CAR19; baixa densidade de CD19 de superfície antes do tratamento foi associada com doença progressiva. Portanto, novas abordagens curativas são necessárias. A investigação tenta usar células T geneticamente modificadas para expressar um CAR biespecífico anti-CD19/70 lentiviral de 4ª geração (bi-4SCAR-CD19/70). As moléculas CAR permitem que as células T reconheçam e matem as células tumorais através do reconhecimento de um antígeno de superfície, CD19 ou CD70, que é expresso em níveis elevados nas células tumorais, mas não em níveis significativos nos tecidos normais.

O CD70 é altamente expresso em muitos tipos de câncer, mas limitado em tecidos normais, é um potencial alvo terapêutico do CAR-T. A expressão de CD70 foi observada em vários tipos de tumor, incluindo tumores sólidos, bem como malignidades de células B. Além disso, foi relatado que as células T CAR anti-CD70 podem eliminar células positivas para CD70 e exibir fortes efeitos antitumorais em modelos animais pré-clínicos. As células CAR-T direcionadas a CD70 com fração de ligação de scFv específico de CD70 exibiram uma maior afinidade e efeito antitumoral contra células tumorais positivas para CD70. Uma estratégia potencial para prevenir a recidiva devido ao escape de antígeno é infundir células T capazes de reconhecer múltiplos antígenos.

Para superar o escape tumoral do antígeno de alvo único e aumentar a eficácia do CAR-T in vivo, um novo regime de terapia CD19/70 CAR-T biespecífico é desenvolvido para incluir aplicações CAR-T de reforço e consolidação para atingir o câncer de células B altamente refratário. O objetivo é avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da estratégia de terapia bi-CAR-T em pacientes com câncer CD19 e/ou CD70 positivo.