Биспецифическая CD19/70 терапия CAR-T-клетками

Пациенты с рефрактерными и/или рецидивирующими В-клеточными злокачественными новообразованиями имеют неблагоприятный прогноз, несмотря на комплексную мультимодальную терапию. Несмотря на впечатляющий прогресс, более чем у 50% пациентов, получавших лечение Т-клетками с химерным антигенным рецептором, нацеленным на CD19 (CAR19), заболевание прогрессирует. Кроме того, более чем у 40% пациентов с прогрессирующей крупноклеточной В-клеточной лимфомой (LBCL) наблюдалось снижение или потеря экспрессии CD19 на опухолевых клетках после лечения CAR19; низкая поверхностная плотность CD19 до лечения была связана с прогрессированием заболевания. Поэтому необходимы новые лечебные подходы. В исследовании делается попытка использовать генетически модифицированные Т-клетки для экспрессии лентивирусного анти-CD19/70 биспецифического CAR 4-го поколения (bi-4SCAR-CD19/70). Молекулы CAR позволяют Т-клеткам распознавать и уничтожать опухолевые клетки за счет распознавания поверхностного антигена, CD19 или CD70, который экспрессируется на высоких уровнях в опухолевых клетках, но не на значительных уровнях в нормальных тканях.

CD70 высоко экспрессируется при многих видах рака, но ограничен в нормальных тканях. Он является потенциальной терапевтической мишенью CAR-T. Экспрессию CD70 наблюдали на нескольких типах опухолей, включая солидные опухоли, а также злокачественные новообразования В-клеток. Кроме того, сообщалось, что анти-CD70 CAR Т-клетки могут элиминировать CD70-положительные клетки и проявлять сильное противоопухолевое действие в доклинических моделях на животных. CD70-мишень для CAR-T-клеток со связывающей частью CD70-специфического scFv проявляла более высокую аффинность и противоопухолевый эффект в отношении CD70-позитивных опухолевых клеток. Потенциальной стратегией предотвращения рецидива из-за утечки антигена является введение Т-клеток, способных распознавать несколько антигенов.

Чтобы преодолеть ускользание опухоли от одного антигена-мишени и повысить эффективность CAR-T in vivo, разработана новая схема биспецифической терапии CD19/70 CAR-T, включающая бустерные и консолидирующие применения CAR-T для воздействия на высокорефрактерный В-клеточный рак. Цель состоит в том, чтобы оценить безопасность и долгосрочную эффективность стратегии терапии bi-CAR-T у больных раком, положительным по CD19 и/или CD70.