Efeitos do comprometimento hepático na farmacocinética do dazucorilante

Critérios de inclusão:

• Um não-fumante (sem uso de produtos de tabaco ou nicotina dentro de 3 meses antes da triagem) ou fumantes leves (não mais que 5 cigarros/dia ou equivalente a nicotina)
• Tem índice de massa corporal (IMC) ≥18,0 e ≤32 kg/m^2 e peso corporal ≥50,0 kg
• As participantes do sexo feminino (exceto as mulheres pós-menopausa e cirurgicamente estéreis) que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizador devem estar dispostas a usar 1 dos métodos contraceptivos aceitáveis ​​descritos no protocolo durante todo o estudo e por 90 dias após a administração de medicamentos para estudo
• As participantes do potencial de não-filho devem estar na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis
• Os participantes do sexo masculino que não são vasectomizados pelo menos 6 meses antes do estudo da administração de medicamentos e que são sexualmente ativos com uma parceira não estéril devem estar dispostos a usar 1 dos métodos contraceptivos aceitáveis ​​descritos no protocolo de dosagem até pelo menos 90 dias após a administração de medicamentos de estudo
• Os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a não doar esperma até 90 dias após a administração do medicamento do estudo
• Taxa de filtração glomerular estimada ≥60 ml/min/1,73 M^2 na triagem
• É capaz de entender os procedimentos do estudo, concordar em cumprir as restrições do estudo e fornecer consentimento informado assinado para participar do estudo.

Critérios adicionais de inclusão apenas para participantes do grupo de controle saudáveis:

• Saudável, conforme definido por: a) em base populacional, comparado a participantes com comprometimento hepático moderado de acordo com sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 20%); b) IMC ≥18,0 e ≤32 kg/m^2; c) a ausência de história clinicamente significativa da doença endócrina, endócrina, cardiovascular, pulmonar, hematológica, imunológica, psiquiátrica, gastrointestinal, renal e hepática (incluindo colecistectomia) e metabólica; e d) nenhum desvio clinicamente significativo para os resultados dos testes de laboratório.

Critérios de inclusão adicionais para os participantes apenas com comprometimento hepático:

• Doença hepática parenquimime documentada evidenciada por, por exemplo, ultrassonografia, tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (ressonância magnética), fibroscana ou biópsia
• A imparidade hepática crônica (≥6 meses) (de qualquer etiologia) que tem sido clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem, conforme determinado pelo investigador principal (PI). Os participantes também devem permanecer estáveis ​​durante todo o período de triagem
• Tem comprometimento hepático, avaliado por uma pontuação de classificação de pó infantil: leve (5-6 pontos) ou moderado (7-9 pontos) de acordo com o grupo de funções hepáticas
• Tem achados normais ou não clinicamente significativos no exame físico e limites normais ou desvios não significativos não clínicos nas avaliações do laboratório clínico, com exceção dos resultados de que, na opinião do PI, são consistentes com o comprometimento hepático do participante ou outra condição médica crônica estável
• Possui um regime de drogas estável por 14 dias antes da administração de medicamentos para estudar. Os medicamentos são permitidos se forem essenciais para o manejo da deficiência hepática e o tratamento de condições médicas estáveis ​​concomitantes para os participantes com deficiência hepaticamente.

Critérios de exclusão:

• Doença clinicamente significativa ou cirurgia dentro de 4 semanas antes da dosagem
• Cirurgia gastrointestinal que interfere na absorção e motilidade fisiológica (por exemplo desvio gástrico, duodenectomia) ou bandas gástricas
• História clinicamente significativa ou presença de qualquer patologia gastrointestinal (por exemplo diarréia crônica, doenças inflamatórias intestinais), sintomas gastrointestinais não resolvidos (por exemplo diarréia, vômito) que podem interferir na absorção de drogas
• História de tendência suicida, disposição para convulsões, estado de confusão ou doenças psiquiátricas clinicamente relevantes
• Tem qualquer condição médica que possa ser agravada pelo antagonismo glicocorticóide, como doença autoimune ou doença reumática
• Tem um ECG clinicamente significativo ou anormalidades vitals de sinais na triagem
• Tem hepatite viral aguda nos 6 meses antes da administração do medicamento do estudo
• Tem a síndrome de Gilbert, um distúrbio hepático herdado (genético) que afeta a capacidade do corpo de processar a bilirrubina
• Tem hiperlipidemia não controlada (níveis anormalmente altos de lipídios no sangue), que incluem colesterol e triglicerídeos), conforme julgado pelo PI
• History of significant drug abuse within 1 year prior to Screening or recreational use of soft drugs (such as marijuana) within 1 month, or hard drugs (such as cocaine, phencyclidine [PCP], crack, opioid derivatives including heroin, and amphetamine derivatives) within 3 months prior to Screening, unless for hepatic impaired participants only, the participant uses any of these drugs as prescriptions
• História de abuso significativo de álcool dentro de 6 meses antes da triagem ou uso regular de álcool dentro de 6 meses antes da visita de triagem (mais de 14 unidades de álcool por semana [1 unidade = 150 ml de vinho, 360 ml de cerveja ou 45 ml de 40% de álcool]))
• Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem. Doação ou perda de sangue (excluindo o volume desenhado na triagem ou menstruação) de 50 mL a 499 ml de sangue dentro de 30 dias, ou mais de 499 ml dentro de 56 dias antes da dosagem
• Participantes do sexo feminino com um teste de gravidez positivo na triagem ou dia -1
• Tem um teste positivo de álcool (respiração ou urina) na triagem ou dia -1
• Tem um histórico de hipersensibilidade clinicamente significativa para dazucorilant, outros medicamentos relacionados ou qualquer um dos ingredientes ou excipientes do medicamento do estudo
• Participação anterior em um estudo com administração dazucorilante
• Participou de um estudo de pesquisa clínica que envolve a administração de um medicamento ou dispositivo investigacional ou comercializado dentro de 30 dias antes da dosagem, a administração de um produto biológico no contexto de um estudo de pesquisa clínica dentro de 90 dias antes da dosagem ou participação concomitante em um estudo de investigação envolvendo medicamento ou dispositivo
• Os participantes que adotaram glicocorticóides orais, parentais, depotos ou intra-articulares dentro de 12 meses antes da administração de medicamentos estudam ou b) glicocorticóides intranasais, tópicos ou inalados dentro de 2 semanas (ou 5 meias-vidas, se mais tempo) antes de estudar administração de medicamentos
• Uso de quaisquer drogas, produtos à base de plantas ou outras substâncias conhecidas por induzir ou inibir o metabolismo hepático de drogas (incluindo a erva de St. John) dentro de 30 dias antes do estudo da Administração de Medicamentos
• Participantes do sexo masculino (incluindo homens que tiveram uma vasectomia) com um parceiro grávida ou lactativo
• Participantes da amamentação
• Tem incapacidade ou dificuldade de engolir cápsulas de gelatina macia
• Tem incapacidade de ser venosa e/ou tolerar acesso venoso do cateter
• É um funcionário ou membro da família de uma organização de pesquisa de contrato ou patrocinador
• Qualquer motivo que, na opinião do PI, impediria o participante de participar do estudo.

Critérios de exclusão adicionais apenas para participantes do grupo de controle saudáveis:

• Anteriormente, a doença hepática parenquimime documentou evidenciada por, por exemplo, ultrassonografia, TC, ressonância magnética ou biópsia. Não há exigência de que os participantes do grupo controle já tenham passado
• Tem qualquer anormalidade clinicamente significativa no exame físico, resultados de testes laboratoriais anormais clinicamente significativos ou teste positivo para antígeno superficial da hepatite B, vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem
• Participants using medication other than topical products without significant systemic absorption: a) prescription medication within 14 days prior to the administration of study drug, b) over-the-counter (OTC) products and natural health products (including herbal remedies, homeopathic and traditional medicines, probiotics, food supplements such as vitamins, minerals, amino acids, essential fatty acids, and protein supplements used in sports) within 7 days prior to dosing, with the exception of O uso ocasional de acetaminofeno (até 2 g por dia) e c) uma injeção de depósito ou um implante de qualquer medicamento dentro de 3 meses antes da administração do medicamento do estudo
• Participantes com uma tela de drogas de urina positiva na triagem ou check-in.

Critérios de exclusão adicionais para participantes apenas com deficiência hepática:

• Possui condições médicas instáveis ​​clinicamente significativas ou exacerbação aguda clinicamente significativa da doença hepática dentro de 30 dias após a administração de medicamentos no estudo na opinião do PI
• Tem anormalidades clinicamente significativas de dados de laboratório, ECG ou clínico que impediriam a participação no estudo na opinião do PI
• Tem presença de doença renal crônica
• Tem presença de carcinoma hepatocelular ou doença hepática aguda de infecção ou toxicidade por drogas
• Tem presença de história clinicamente significativa de acidose lática e hepatomegalia grave com esteatose
• Tem presença de encefalopatia hepática estágio 2, 3 ou estágio 4
• Tem evidências de ascites graves a critério de Pi
• Possui diabetes tipo 1 ou não controlado (diabetes descompensado, hemoglobina glicada HbA1c> 10 %)
• Tem presença de shunts sistêmicos portal intra-hepáticos criados cirurgicamente ou transjugutos
• Tem um teste positivo para o HIV
• Tem uma tela de medicamento positiva na triagem ou check-in. Os participantes que têm uma tela de drogas positivos devido ao uso de medicamentos prescritos serão permitidos se aprovado pelo PI
• Uso de medicamentos concomitantes proibidos. A critério do PI e do monitor médico e com a concordância do médico habitual do participante, se aplicável, um medicamento substituto adequado pode ser prescrito para substituir o medicamento proibido
• Tem história ou evidência clínica de descompensação hepática
• Tem histórico de transplante de fígado, ou colocação de corrente em uma lista de transplante de fígado
• Uso de medicamentos para os prazos especificados abaixo, com exceção dos medicamentos isentos pelo Pi, caso a caso, porque é considerado improvável que afete o perfil PK do medicamento de estudo ou a segurança do participante: a) Medicamentos de petição de 7 dias anteriores à dosagem (exceções se aplicam) ou B) OTC e produtos naturais de produtos naturais de 7 antecedentes Uso ocasional de acetaminofeno.