Семейная программа артериального давления — сеть GenNet

ФОН:

Гипертония, сложное заболевание, связанное с взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды, затрагивает примерно 50 миллионов американцев и является основным предрасполагающим фактором к инфаркту миокарда, сосудистым заболеваниям, инсульту и почечной недостаточности. На основе анализа сегрегации и исследований близнецов было подсчитано, что примерно 45 процентов межиндивидуальных различий в артериальном давлении объясняются генетическими различиями. Идентификация генов, варианты которых способствуют высокому кровяному давлению, будет иметь далеко идущие последствия для нашего понимания патофизиологии кровообращения и может предложить новые профилактические меры и рациональные терапевтические подходы.

Одним из принципиальных преимуществ генетического подхода является то, что он идентифицирует первичные молекулярные дефекты. В результате можно будет стратифицировать общую популяцию гипертоников на подгруппы на основе генотипа и промежуточного фенотипа и тем самым оценить профилактические стратегии и терапевтические подходы в более однородных группах. Кроме того, идентификация гипертензивных генов также обеспечивает основу для понимания взаимодействия между генами и факторами окружающей среды. Весьма вероятно, что определенные переменные среды оказывают свое влияние только в присутствии определенных генотипов.

До недавнего времени методы анализа генетических детерминант высокого кровяного давления не были доступны или не были разработаны до такой степени, чтобы сделать возможной инициативу семейной программы артериального давления. Однако несколько недавних достижений в технологии и аналитических методах, а также быстрое построение генетических карт значительно повысили шансы обнаружения этих генетических факторов.

Концепция семейной программы артериального давления была сформулирована в отчете группы экспертов по генетическим стратегиям лечения болезней сердца, легких и крови. Инициатива была одобрена Консультативным комитетом по атеросклерозу, гипертензии и метаболизму липидов (AHLMAC) в марте 1993 года. Генетико-эпидемиологические аспекты были одобрены Консультативным комитетом по клиническому применению и профилактике (CAPAC) в феврале 1993 г. Запрос на заявки был опубликован в марте 1994 года. Награды были вручены в сентябре 1995 года.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Сеть состоит из пяти центров: двух полевых центров, центра генотипирования крыс, центра генотипирования человека со статистической генетикой и информатикой и центра генетического анализа. После того, как генетические локусы, регулирующие артериальное давление, идентифицированы, геномные маркеры используются для изучения генетической связи с контртранспортом лития-натрия в эритроцитах, гиперкинетическим гиперадренергическим состоянием и ренин-ангиотензиновой системой в родственных группах и тестируются в нескольких чернокожих популяциях.

Хорошо охарактеризованная популяция Tecumseh использовалась в качестве первого шага в определении генетической связи с гипертензией с использованием подхода количественного локуса признака (QTL). Всего было исследовано 250 белых родственников в популяции Tecumseh с использованием 400 анонимных маркеров и генов-кандидатов. Приблизительно 100 маркеров, продемонстрировавших сцепление, были использованы для изучения 250 афроамериканских родственных кораблей в Мэйвуде, штат Иллинойс. Пятьдесят уточненных маркеров-кандидатов были использованы для изучения нескольких существующих чернокожих популяций на Ямайке и в Нигерии, а также особей из двух других популяций. Уникальной особенностью сети является наличие центра генотипирования крыс. Скрещивания инбредных гипертензивных и нормотензивных крыс используются для идентификации геномных областей, связанных с гипертонией. Затем эти области используются для идентификации гомологичных генов-кандидатов человека в дополнение к уже выбранным из предыдущих исследований.

Сеть GenNet была возобновлена ​​в сентябре 2000 года для продолжения исследований фенотипов, связанных с гипертонией, у белых американцев, афроамериканцев, американцев мексиканского происхождения, жителей Западной Африки и Карибского бассейна. Программа семейного кровяного давления в целом преследовала пять конкретных целей в период продления. Эти цели были сгруппированы по двум взаимодополняющим темам: во-первых, исследователи создали и проанализировали базу данных фенотипов и генотипов, связанных с артериальным давлением, от всех участников FBPP (цель 1). В связанных регионах они определили аллельные вариации в позиционных генах-кандидатах и ​​оценили взаимосвязь этих полиморфизмов с уровнями артериального давления и статусом гипертонии (цели 2 и 3). Во-вторых, они использовали количественные показатели повреждения органов-мишеней для выявления генов, влияющих на предрасположенность к развитию гипертонической болезни сердца и почек (цели 4 и 5). В дополнение к конкретным целям Программы каждая сеть, включая GenNet, выполняла только свои собственные конкретные задачи, основанные на уникальных аспектах их населения, интересах и опыте исследователей. В GenNet был достигнут прогресс в идентификации однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в генах-кандидатах, и велась работа по разработке методов быстрого генотипирования в индивидуальных и объединенных образцах. Поиск генов в различных человеческих популяциях был дополнен исследованиями по картированию линий крыс, в которых для позиционного клонирования были выбраны связанные области, которые перекрываются с областями, демонстрирующими доказательства сцепления в исследованиях на людях.

На следующем этапе FBPP, который завершится в августе 2008 г., основное внимание будет уделено превращению Программы в общий ресурс для исследователей гипертонии в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. В цели 1 исследователи будут создавать, поддерживать и обновлять общедоступную базу знаний, чтобы облегчить исследования исследователями, не входящими в FBPP, генетики гипертонии, ее факторов риска и ее осложнений. В цели 2 они будут использовать современные методы анализа генетического сцепления для выявления дополнительных областей сцепления с использованием подгрупп родословных и физиологически значимых комбинаций фенотипов, которые помогут локализовать гены гипертонии. В цели 3 они будут использовать комбинацию биоинформатики, плотного набора SNP и современного анализа данных, чтобы отслеживать интересующие области и идентифицировать лежащие в их основе гены гипертонии. Регионы, за которыми необходимо следить, включают регионы, определенные на текущем этапе FBPP и цель 2 этого этапа обновления. В Задаче 4 они будут оценивать гены гипертензии, идентифицированные в Задаче 3, на их связь с множественными показателями, отражающими сердечно-сосудистые и почечные осложнения гипертонии, включая массу левого желудочка и микроальбуминурию. Долгосрочная цель FBPP состоит в том, чтобы сообщество генетиков гипертонии разработало всестороннюю картину генетической архитектуры гипертонии человека, включая ее факторы риска, осложнения и реакцию на лечение.