Familieblodtryksprogram - GenNet Network

BAGGRUND:

Hypertension, en kompleks sygdom, der involverer samspillet mellem genetiske og miljømæssige faktorer, påvirker anslået 50 millioner amerikanere og er en væsentlig disponerende faktor for myokardieinfarkt, vaskulær sygdom, slagtilfælde og nyresvigt. Det er blevet estimeret fra segregationsanalyse og tvillingeundersøgelser, at cirka 45 procent af de interindividuelle forskelle i blodtryk skyldes genetiske forskelle. Identifikationen af ​​de gener, hvis varianter bidrager til forhøjet blodtryk, vil have vidtrækkende effekter på vores forståelse af kredsløbets patofysiologi og kan foreslå nye forebyggende foranstaltninger og rationelle terapeutiske tilgange.

En af de vigtigste fordele ved den genetiske tilgang er, at den identificerer primære molekylære defekter. Som et resultat heraf vil det være muligt at stratificere den generelle hypertensive population i undergrupper baseret på genotype og intermediær fænotype og derved evaluere forebyggende strategier og terapeutiske tilgange i mere homogene grupper. Derudover giver identifikation af hypertensive gener også grundlag for en forståelse af samspillet mellem gener og miljøfaktorer. Det er meget sandsynligt, at bestemte miljøvariabler kun udøver deres virkning i nærværelse af visse genotyper.

Indtil for nylig var teknikkerne til at dissekere de genetiske determinanter for højt blodtryk ikke tilgængelige eller blev ikke udviklet i et omfang, der ville gøre Family Blood Pressure Program-initiativet gennemførligt. Men flere nyere fremskridt inden for teknologi og analytiske metoder har sammen med den hurtige konstruktion af genetiske kort forbedret mulighederne for at opdage disse genetiske faktorer væsentligt.

Konceptet for familieblodtryksprogrammet blev udtænkt i rapporten fra ekspertpanelet om genetiske strategier for hjerte-, lunge- og blodsygdomme. Initiativet blev godkendt af Advisory Committee for Arteriosclerosis, Hypertension og Lipid Metabolism (AHLMAC) i marts 1993. De genetisk-epidemiologiske aspekter blev godkendt af Clinical Applications and Prevention Advisory Committee (CAPAC) i februar 1993. Anmodningen om ansøgninger blev udgivet i marts 1994. Priserne blev givet i september 1995.

DESIGN FORTÆLLING:

Netværket består af fem centre: to feltcentre, et rottegenotypecenter, et humant genotypecenter med statistisk genetik og informatik og et genetisk analysecenter. Efter at genetiske loci, der regulerer blodtrykket, er identificeret, bruges genomiske markører til at studere genetisk kobling med røde blodlegemers lithium-natrium-modtransport, hyperkinetisk hyperadrenerg tilstand og renin-angiotensin-systemet i søskende og testet i flere sorte populationer.

Den velkarakteriserede Tecumseh-population blev brugt som et første trin i bestemmelsen af ​​genetisk kobling til hypertension ved anvendelse af den kvantitative trait locus (QTL) tilgang. I alt 250 hvide søskende i Tecumseh-populationen blev undersøgt ved hjælp af 400 anonyme markører og kandidatgener. Cirka 100 markører, der viste kobling, blev brugt til at undersøge 250 afroamerikanske søskende i Maywood, Illinois. Halvtreds raffinerede kandidatmarkører blev brugt til at studere adskillige eksisterende sorte populationer i Jamaica og Nigeria, såvel som individer i de to andre populationer. Et unikt træk ved netværket er inddragelsen af ​​et rottegenotypecenter. Krydsninger af indavlede hypertensive og normotensive rotter bruges til at identificere genomiske regioner forbundet med hypertension. Regionerne bruges derefter til at identificere homologe humane kandidatgener ud over dem, der allerede er udvalgt fra tidligere forskning.

GenNet-netværket blev fornyet i september 2000 for at fortsætte undersøgelser af hypertension-associerede fænotyper hos hvide amerikanske, afroamerikanere, mexicanske amerikanere og vestafrikanere og caribiere. Familieblodtryksprogrammet gennemførte som helhed fem specifikke mål i fornyelsesperioden. Disse mål blev grupperet efter to komplementære temaer: For det første oprettede og analyserede efterforskerne en database med blodtryksrelaterede fænotype- og genotypedata fra alle FBPP-deltagere (Mål 1). Inden for forbundne regioner identificerede de allelvariation inden for positionelle kandidatgener og evaluerede forholdet mellem disse polymorfismer med blodtryksniveauer og hypertensionsstatus (mål 2 og 3). For det andet brugte de kvantitative mål for målorganskade til at identificere gener, der påvirkede modtageligheden for at udvikle hypertensive hjerte- og nyresygdomme (mål 4 og 5). Ud over de programspecifikke mål, udførte hvert netværk, inklusive GenNet, sine egne specifikke mål alene, baseret på unikke aspekter af deres befolkning og efterforskernes interesser og ekspertise. I GenNet er der gjort fremskridt med identifikation af enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) i kandidatgener, og der blev arbejdet på at udvikle hurtige genotypemetoder i individuelle prøver og puljeprøver. Søgningen efter gener i forskellige menneskelige populationer blev suppleret med kortlægningsundersøgelser i rottestammer, hvor forbundne regioner, der overlapper med regioner, der viser bevis for kobling i de humane undersøgelser, blev udvalgt til positionel kloning.

I den næste fase af FBPP, der slutter i august 2008, lægges der stor vægt på at gøre programmet til en fælles ressource for hypertensionsforskere i USA og i hele verden. I mål 1 vil efterforskerne opbygge, vedligeholde og opdatere en offentligt tilgængelig vidensbase for at lette forskning fra ikke-FBPP-efterforskere om genetik af hypertension, dets risikofaktorer og dets komplikationer. I mål 2 vil de bruge state-of-the-art genetiske koblingsanalysemetoder til at identificere yderligere koblingsregioner ved hjælp af undergrupper af stamtavler og fysiologisk relevante kombinationer af fænotyper, der vil hjælpe med at lokalisere hypertensionsgener. I mål 3 vil de bruge en kombination af bioinformatik, en tæt række af SNP'er og state-of-the-art dataanalyse til at følge op på områder af interesse og identificere de underliggende hypertensionsgener. De regioner, der skal følges op, omfatter dem, der er identificeret i den nuværende fase af FBPP og mål 2 i denne fornyelsesfase. I mål 4 vil de evaluere hypertensionsgener identificeret i mål 3 for deres sammenhæng med flere mål, der afspejler de kardiovaskulære og renale komplikationer af hypertension, herunder venstre ventrikelmasse og mikroalbuminuri. Det er det langsigtede mål for FBPP at få hypertensionsgenetiksamfundet til at udvikle et omfattende billede af den genetiske arkitektur af human hypertension, herunder dets risikofaktorer, komplikationer og respons på behandling.