Пилотное исследование применения ритуксимаба при лечении хронического очагового энцефалита

Хронический очаговый энцефалит (энцефалит Расмуссена) представляет собой состояние, характеризующееся прогрессирующим гемипарезом, снижением когнитивных функций (включая потерю языковых навыков, если вовлечено полушарие, доминирующее в речи) и эпилептическими припадками, которые обычно не поддаются медикаментозному лечению (Расмуссен). Попытки контролировать судороги с помощью противосудорожных препаратов неэффективны, и единственным эффективным методом лечения на сегодняшний день является гемисферэктомия (хирургическое удаление половины мозга). У детей с CFE, подвергшихся кортикальной резекции или гемисферэктомии, выявляется воспалительная гистопатология, состоящая из периваскулярных лимфоцитарных манжеток, глиоза, потери нейронов, микроглиальных узелков, а затем ламинарного некроза и губчатой ​​дегенерации.

Ритуксимаб представляет собой генно-инженерный химерный препарат; мышиное/человеческое моноклональное антитело, направленное против антигена CD20, обнаруживаемого на поверхности нормальных и злокачественных пре-В- и зрелых В-клеток. Он был одобрен FDA в 1997 году для лечения рецидивирующей или рефрактерной низкозлокачественной или фолликулярной CD20+ В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ). Ритуксимаб специфически связывается с антигеном CD20, экспрессируемым на поверхности как нормальных, так и злокачественных пре-В- и зрелых В-клеток. Исследования механизма действия in vitro показали, что часть Fc ритуксимаба связывает человеческий комплемент и может привести к лизису клетки-мишени за счет комплемент-зависимой цитотоксичности. Кроме того, было продемонстрировано, что ритуксимаб обладает значительной активностью в анализах антителозависимой клеточной цитотоксичности (Reff et al., 1994). Совсем недавно было показано, что ритуксимаб индуцирует апоптоз in vitro в DHL-4, линии В-клеточной лимфомы человека (Maloney et al., 1997). Относительная степень, в которой эти отдельные механизмы объясняют наблюдаемое истощение нормальных и злокачественных В-клеток in vivo, неизвестна.

В то время как CFE представляет собой лишь очень небольшой процент пациентов с эпилепсией, разрушительный прогрессирующий характер заболевания без какого-либо адекватного лечения обрекает этих детей на неуклонную потерю когнитивных и двигательных навыков и продолжающиеся судороги. Последние данные свидетельствуют о том, что это состояние является иммуноопосредованным и включает выработку антител, направленных против различных компонентов мозга, включая рецепторы глутамата (GluR3) (Rogers). Образцы головного мозга пациентов с CFE продемонстрировали иммунореактивность в отношении IgG, C4, C8 и MAC (Andrews and Whitney) и участие как B, так и T-лимфоцитов. Доказательства, подтверждающие роль клонально размноженных В-лимфоцитов, были обнаружены Baranzini. Анализируя экспрессию рецептора Т-клеток в поражениях головного мозга с помощью ПЦР, эти исследователи также продемонстрировали локальный иммунный ответ при CFE, включающий ограниченные популяции Т-клеток, вероятно, размножающиеся из нескольких Т-клеток-предшественников, отвечающих на дискретные антигенные эпитопы (Li). После демонстрации антител, направленных против элементов головного мозга при CFE, пациенту был проведен плазмаферез, который привел к значительному улучшению частоты приступов, когнитивных функций и гемипареза, что подтверждает гипотезу о том, что циркулирующие антитела способствуют патогенезу заболевания. Последующие попытки модифицировать это заболевание путем модификации иммунитета (плазмофорез, стероиды, гамма-глобулин) продемонстрировали скромные улучшения, но эти улучшения были кратковременными и не повлияли на естественное развитие этого заболевания. В этом пилотном исследовании предлагается напрямую атаковать клетки (В-клетки), которые, как считается, играют важную роль в развитии этого состояния. Если этот подход к лечению CFE окажется успешным, он окажет большое влияние на жизнь этих детей.